Wszystkich nas w dzieciństwie uczono, że istnieje 5 zmysłów: wzrok, smak, dźwięk, węch i dotyk. Początkowe cztery zmysły wykorzystują jasne, odrębne narządy, takie jak oczy, kubki smakowe, uszy i nos, ale jak dokładnie ciało odczuwa dotyk? Dotyk odczuwany jest na całym ciele, zarówno wewnątrz, jak i na zewnątrz. Nie ma jednego odrębnego organu odpowiedzialnego za wyczuwanie dotyku. Wokół całego ciała znajdują się raczej maleńkie receptory lub zakończenia nerwowe, które wyczuwają dotyk w miejscu jego wystąpienia i wysyłają do mózgu sygnały z informacjami dotyczącymi rodzaju dotyku, który miał miejsce. Ponieważ kubek smakowy na języku wykrywa smak, mechanoreceptory to gruczoły znajdujące się w skórze i na innych narządach, które wykrywają wrażenia dotykowe. Są znani jako mechanoreceptory ponieważ są zaprojektowane do wykrywania mechanicznych odczuć lub różnic w ciśnieniu.

 

Rola mechanoreceptorów

 

Osoba rozumie, że doświadczyła wrażenia, gdy organ odpowiedzialny za odkrycie tego konkretnego zmysłu wysyła wiadomość do mózgu, który jest głównym organem przetwarzającym i porządkującym wszystkie informacje. Wiadomości są wysyłane ze wszystkich obszarów ciała do mózgu za pośrednictwem przewodów zwanych neuronami. Istnieją tysiące małych neuronów, które rozgałęziają się na wszystkie obszary ludzkiego ciała, a na zakończeniach wielu z tych neuronów znajdują się mechanoreceptory. Aby pokazać, co się dzieje, gdy dotykasz przedmiotu, użyjemy przykładu.

 

Wyobraź sobie, że komar ląduje na twoim ramieniu. Szczep tego owada, tak lekki, stymuluje mechanoreceptory w tym konkretnym obszarze ramienia. Te mechanoreceptory wysyłają wiadomość wzdłuż neuronu, z którym są połączone. Neuron łączy się przez całą drogę z mózgiem, który otrzymuje wiadomość, że coś dotyka twojego ciała w dokładnej lokalizacji konkretnego mechanoreceptora, który wysłał wiadomość. Mózg będzie działał zgodnie z tą radą. Może powie oczom, żeby spojrzały na obszar ramienia, który wykrył podpis. A kiedy oczy mówią mózgowi, że na ramieniu jest komar, mózg może powiedzieć dłoni, aby szybko go odrzuciła. Tak działają mechanoreceptory. Celem poniższego artykułu jest wykazanie i szczegółowe omówienie organizacji funkcjonalnej i molekularnych uwarunkowań mechanoreceptorów.

 

Zmysł dotyku: organizacja funkcjonalna i determinanty molekularne mechanowrażliwych receptorów

 

Abstrakcyjny

 

Mechanoreceptory skórne są zlokalizowane w różnych warstwach skóry, gdzie wykrywają szeroki zakres bodźców mechanicznych, w tym lekkie szczotkowanie, rozciąganie, wibracje i szkodliwy nacisk. Tej różnorodności bodźców odpowiada różnorodna gama wyspecjalizowanych mechanoreceptorów, które reagują na deformację skóry w określony sposób i przekazują te bodźce do wyższych struktur mózgu. Badania nad mechanoreceptorami i genetycznie wyprowadzalnymi zakończeniami nerwów czuciowych zaczynają odkrywać mechanizmy odczuwania dotyku. Prace w tej dziedzinie umożliwiły naukowcom dokładniejsze zrozumienie organizacji obwodów leżących u podstaw percepcji dotyku. Nowe kanały jonowe pojawiły się jako kandydaci na cząsteczki transdukcji, a właściwości prądów bramkowanych mechanicznie poprawiły naszą wiedzę na temat mechanizmów adaptacji do bodźców dotykowych. W niniejszym przeglądzie podkreślono postępy poczynione w charakteryzowaniu właściwości funkcjonalnych mechanoreceptorów w owłosionej i gładkiej skórze oraz kanałach jonowych, które wykrywają sygnały mechaniczne i adaptację mechanoreceptorów kształtu.

 

Słowa kluczowe: mechanoreceptor, kanał mechanowrażliwy, ból, skóra, układ somatosensoryczny, dotyk

 

Wprowadzenie

 

Dotyk to wykrywanie bodźców mechanicznych oddziałujących na skórę, w tym nieszkodliwych i szkodliwych bodźców mechanicznych. Jest to zasadniczy sens dla przetrwania i rozwoju ssaków i człowieka. Kontakt ciał stałych i płynów ze skórą dostarcza niezbędnych informacji do ośrodkowego układu nerwowego, które umożliwiają eksplorację i rozpoznawanie otoczenia oraz inicjują lokomocję lub zaplanowany ruch ręki. Dotyk jest również bardzo ważny dla nauki zawodu, kontaktów towarzyskich i seksualności. Zmysł dotyku jest najmniej wrażliwym zmysłem, choć może być zniekształcony (przeczulica, hipoestezja) w wielu stanach patologicznych.1-3

 

Reakcje na dotyk polegają na bardzo precyzyjnym kodowaniu informacji mechanicznych. Mechanoreceptory skóry są zlokalizowane w różnych warstwach skóry, gdzie wykrywają szeroki zakres bodźców mechanicznych, w tym lekkie szczotkowanie, rozciąganie, wibracje, odchylanie włosów i szkodliwy nacisk. Tej różnorodności bodźców odpowiada różnorodna gama wyspecjalizowanych mechanoreceptorów, które reagują na deformację skóry w określony sposób i przekazują te bodźce do wyższych struktur mózgu. Neurony somatosensoryczne skóry dzielą się na dwie grupy: niskoprogowe mechanoreceptory (LTMR) reagujące na łagodny nacisk i wysokoprogowe mechanoreceptory (HTMR) reagujące na szkodliwą stymulację mechaniczną. Ciała komórek LTMR i HTMR znajdują się w zwojach korzeni grzbietowych (DRG) i zwojach czuciowych czaszki (zwojach trójdzielnych). Włókna nerwowe związane z LTMR i HTMR są klasyfikowane jako włókna Aβ-, Aβ- lub C na podstawie ich potencjalnych prędkości przewodzenia. Włókna C są niezmielinizowane i mają najwolniejsze prędkości przewodzenia (~2 m/s), podczas gdy A? i A? włókna są lekko i silnie zmielinizowane, wykazując odpowiednio pośrednią (~12 m/s) i szybką (~20 m/s) prędkość przewodzenia. LTMR są również klasyfikowane jako wolno lub szybko adaptujące się odpowiedzi (SA- i RA-LTMR) na podstawie ich szybkości adaptacji do utrzymującego się bodźca mechanicznego. Ponadto wyróżniają się skórnymi narządami końcowymi, które unerwiają, oraz preferowanymi bodźcami.

 

Zdolność mechanoreceptorów do wykrywania sygnałów mechanicznych zależy od obecności kanałów jonowych mechanoprzetworników, które szybko przekształcają siły mechaniczne w sygnały elektryczne i depolaryzują pole odbiorcze. Ta lokalna depolaryzacja, zwana potencjałem receptora, może generować potencjały czynnościowe, które rozprzestrzeniają się w kierunku ośrodkowego układu nerwowego. Jednak właściwości cząsteczek, które pośredniczą w mechanotransdukcji i adaptacji do sił mechanicznych, pozostają niejasne.

 

W tym przeglądzie przedstawiamy przegląd właściwości mechanoreceptorów ssaków w nieszkodliwym i szkodliwym dotyku w skórze owłosionej i gładkiej. Uwzględniamy również najnowszą wiedzę o właściwościach prądów bramkowanych mechanicznie, próbując wyjaśnić mechanizm adaptacji mechanoreceptorów. Na koniec dokonujemy przeglądu ostatnich postępów w identyfikacji kanałów jonowych i powiązanych białek odpowiedzialnych za generowanie prądów bramkowanych mechanicznie.

 

Niewinny dotyk

 

LTMR związane z mieszkiem włosowym

 

Mieszki włosowe reprezentują mini-organy wytwarzające łodygi włosa, które wykrywają lekki dotyk. Włókna związane z mieszkami włosowymi reagują na ruch włosa i jego kierunek, uruchamiając na początku ciągi potencjałów czynnościowych i usuwając bodziec. Szybko przystosowują się do receptorów.

 

Kot i królik. W sierści kota i królika mieszki włosowe można podzielić na trzy typy mieszków włosowych: włosy puchowe, włosy Guard i Tylotrichs. Najliczniejszymi, najkrótszymi i najdelikatniejszymi włosami sierści są włosy puchowe (podwłos, wełna, welus)4. Są pofalowane, bezbarwne i pojawiają się w grupach od dwóch do czterech włosów ze wspólnego otworu w skórze. Włosy Gwardii (jednokrotne, nadsłuchowe, górne)4 są lekko zakrzywione, pigmentowane lub niepigmentowane i wyłaniają się pojedynczo z ust ich mieszków włosowych. Tylotrichs są najmniej liczne, najdłuższe i najgrubsze.5,6 Są one pigmentowane lub niepigmentowane, czasami jedno i drugie, i wychodzą pojedynczo z mieszka otoczonego pętlą naczyń włosowatych. Włókna czuciowe dostarczane do mieszków włosowych znajdują się poniżej gruczołów łojowych i przypisuje się je A? lub włókna A?-LTMR.7

 

W bliskim kontakcie z łodygą włosa, tuż poniżej poziomu gruczołu łojowego, znajduje się pierścień lancetowatych zakończeń pilo-ruffini. Te zakończenia nerwów czuciowych są umieszczone spiralnie wokół trzonu włosa w obrębie tkanki łącznej tworzącej mieszek włosowy. W mieszkach włosowych znajdują się również wolne zakończenia nerwowe, niektóre z nich tworzą mechanoreceptory. Często ciałka dotykowe (patrz gładka skóra) otaczają obszar szyi pęcherzyka tylotricha.

 

Właściwości zmielinizowanych zakończeń nerwowych w owłosionej skórze kota i królika były intensywnie badane w okresie 1930-1970 (przegląd w Hamann, 1995).8 Co ciekawe, Brown i Iggo, badając 772 jednostki z mielinowanymi włóknami doprowadzającymi nerwów odpiszczelowych u kota i królików, sklasyfikowali odpowiedzi w trzech typach receptorów odpowiadających ruchom włosów typu Down (receptory typu D), włosów Guard (receptory typu G) i włosów Tylotrich (receptor typu T). w receptorze szybko adaptacji typu I (RA I) w opozycji do receptora Paciniego o nazwie RA II. Mechanoreceptory RA I wykrywają prędkość bodźca mechanicznego i mają ostrą granicę. Nie wykrywają zmian termicznych. Burgess i in. opisali również szybko przystosowujący się receptor pola, który optymalnie reaguje na głaskanie skóry lub ruch kilku włosów, co przypisano stymulacji zakończeń pilo-Ruffini. Żadna z odpowiedzi mieszków włosowych nie została przypisana aktywności włókien C.9

 

Myszy. W grzbietowej skórze owłosionej myszy opisano trzy główne typy mieszków włosowych: zygzakowaty (około 72%), szydło/auchene (około 23%) oraz strażnik lub tylotrich (około 5%).11-14 Zygzak i szydło/ Mieszki włosowe auchenne wytwarzają cieńsze i krótsze łodygi włosów i są związane z jednym gruczołem łojowym. Włosy Guard lub Tylotrich są najdłuższymi typami mieszków włosowych. Charakteryzują się dużą cebulką włosową związaną z dwoma gruczołami łojowymi. Włosy ochronne i szydło/auchene są ułożone w powtarzalny, regularnie rozmieszczony wzór, podczas gdy włosy zygzakowate gęsto zasiedlają obszary skóry otaczające dwa większe typy mieszków włosowych [ryc. 1 (A1, A2 i A3)].

 

 

Ostatnio Ginty i współpracownicy zastosowali kombinację metod znakowania molekularno-genetycznego i somatotopowego śledzenia wstecznego, aby zwizualizować organizację obwodowych i centralnych zakończeń aksonów LTMR u myszy.15 Ich odkrycia potwierdzają model, w którym występują indywidualne cechy złożonego bodźca dotykowego. ekstrahowane przez trzy typy mieszków włosowych i przenoszone poprzez działanie unikalnych kombinacji włókien A'-, A'- i C- do rogu grzbietowego.

 

Wykazali, że genetyczne znakowanie neuronów DRG dodatnich pod względem hydroksylazy tyrozynowej (TH+) charakteryzuje populację niepeptydergicznych neuronów czuciowych o małej średnicy i umożliwia wizualizację zakończeń obwodowych C-LTMR w skórze. Co zaskakujące, odkryto, że gałęzie aksonalne poszczególnych C-LTMR drzewiają się i tworzą podłużne lancetowate zakończenia, które są ściśle związane z zygzakiem (80% zakończeń) i szydłem/auchene (20% zakończeń), ale nie mieszków włosowych tylotrich [Ryc. 1 (A4)]. Od dawna uważano, że podłużne zakończenia lancetowate należą wyłącznie do A?-LTMR i dlatego nieoczekiwane było, że zakończenia C-LTMR będą tworzyć podłużne zakończenia lancetowate. zmielinizowane mechanoreceptory [ryc. 15 (C2)].

 

 

Druga główna zidentyfikowana populacja dotyczy zakończeń Ap-LTMR w mieszkach Awl/Auchenne i zygzakowatych w porównaniu z mieszkami włosowymi Downa szeroko badanymi u kotów i królików. Ginty i współpracownicy wykazali, że TrkB ulega ekspresji na wysokim poziomie w podzbiorze neuronów DRG o średniej średnicy. Rejestracje wewnątrzkomórkowe przy użyciu preparacji skórno-nerwowej znakowanych włókien ex vivo wykazały, że wykazują one właściwości fizjologiczne włókien wcześniej badanych u kotów i królików: znakomita wrażliwość mechaniczna (próg von Freya < 0.07 mN), szybko adaptujące się reakcje na bodźce ponadprogowe, przewodzenie pośrednie prędkości (5.8 – 0.9 m/s) i wąskie, nieodkształcone kolce somy.15 Te Aβ-LTMR tworzą podłużne, lancetowate zakończenia związane z praktycznie każdym zygzakowatym i szydłem/ouchene mieszkiem włosowym tułowia [Ryc. 1 (A5)].

 

Wreszcie wykazali, że peryferyjne zakończenia szybko adaptującego się A? LTMR tworzą podłużne lancetowate zakończenia związane z mieszkami włosowymi osłony (lub tylotrich) i szydła/auchene [Ryc. 1 (A6)].15 Ponadto, włosy Guard są również związane z kompleksem komórek Merkla tworzącym kopułę dotykową połączoną z A? powoli przystosowujący się LTMR [ryc. 1 (A7)].

 

Podsumowując, praktycznie wszystkie zygzakowate mieszki włosowe są unerwione przez lancetowate zakończenia C-LTMR i Ap-LTMR; Włosy szydła/auchene są potrójnie unerwione przez A? szybko adaptujące się lancetowate zakończenia LTMR, Ap-LTMR i C-LTMR; Ochronne mieszki włosowe są unerwione przez A? szybko dostosowujące się podłużne lancetowate zakończenia LTMR i oddziałują z A? powoli dostosowujące się - LTMR końcówek kopuł dotykowych. W ten sposób każdy mieszek włosowy myszy otrzymuje unikalne i niezmienne kombinacje zakończeń LTMR odpowiadających neurofizjologicznie odmiennym mechanosensorycznym narządom końcowym. Biorąc pod uwagę iteracyjne ułożenie tych trzech rodzajów włosów, Ginty i współpracownicy proponują, aby skóra owłosiona składała się z powtarzających się powtórzeń jednostki peryferyjnej zawierającej (1) jeden lub dwa centralnie umieszczone włosy ochronne, (2) ~20 otaczających włosów szydła/auchenne i (3 ) ~80 przeplatanych zygzakowatych włosków [ryc. 2 (C1)].

 

Projekcja rdzenia kręgowego. Centralne projekcje A? szybko adaptujące się LTMR, Ap-LTMR i C-LTMR kończą się odrębnymi, ale częściowo zachodzącymi na siebie blaszkami (II, III, IV) rogu grzbietowego rdzenia kręgowego. Ponadto środkowe końcówki LTMR, które unerwiają te same lub sąsiednie mieszki włosowe w obwodowej jednostce LTMR, są wyrównane, tworząc wąską kolumnę LTMR w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego [ryc. 1 (B1)]. Wydaje się zatem prawdopodobne, że klin lub kolumna somatotopowo zorganizowanych pierwotnych dośrodkowych zakończeń czuciowych w rogu grzbietowym reprezentuje wyrównanie środkowych wypustek A?-, A?- i C-LTMR, które unerwiają tę samą jednostkę obwodową i wykrywają mechaniczne bodźce działające na tę samą małą grupę mieszków włosowych. Na podstawie liczby włosków ochronnych, szydłowatych i zygzakowatych na tułowiu i kończynach oraz liczby każdego podtypu LTMR, Ginty i współpracownicy szacują, że róg grzbietowy myszy zawiera 2,000-4,000 kolumn LTMR, co odpowiada przybliżonej liczbie obwodowych Jednostki LTMR.15

 

Co więcej, aksony podtypów LTMR są ze sobą ściśle powiązane, mają splecione wypustki i splecione, lancetowate zakończenia, które unerwiają ten sam mieszek włosowy. Ponadto, ponieważ te trzy typy mieszków włosowych wykazują różne kształty, rozmiary i składy komórkowe, prawdopodobnie będą miały różne właściwości odchylania lub dostrajania wibracji. Te odkrycia są zgodne z klasycznymi pomiarami neurofizjologicznymi u kota i królika wskazującymi, że A? RA-LTMR i Aβ-LTMR mogą być aktywowane w różny sposób przez odchylanie różnych typów mieszków włosowych.16,17

 

Podsumowując, dotyk w skórze owłosionej jest kombinacją: (1) względnych liczb, unikalnych rozkładów przestrzennych oraz odrębnych właściwości morfologicznych i odchylania trzech typów mieszków włosowych; (2) unikalne kombinacje zakończeń podtypu LTMR związane z każdym z trzech typów mieszków włosowych; oraz (3) odrębne wrażliwości, prędkości przewodzenia, wzorce skoków i właściwości adaptacyjne czterech głównych klas LTMR związanych z mieszkiem włosowym, które umożliwiają systemowi mechanosensorycznemu skóry owłosionej wyodrębnienie i przekazanie do OUN złożonych kombinacji cech, które definiują dotykać.

 

LTMR zakończeń wolnego nerwu

 

Ogólnie rzecz biorąc, wolne zakończenia włókien C w skórze to HTMR, ale subpopulacja włókien C nie reaguje na szkodliwy dotyk. Ten podzbiór dośrodkowych włókien dotykowych C (CT) reprezentuje odrębny typ niezmielinizowanych, niskoprogowych jednostek mechanoreceptywnych istniejących w owłosionej, ale nie gładkiej skórze ludzi i ssaków [Fig. 1 (A8)].18,19 CT są ogólnie związane z odczuwaniem przyjemnej stymulacji dotykowej w kontakcie cielesnym.20,21

 

Aferenty CT reagują na siły wgniatające w zakresie 0.3–2.5 mN, a zatem są tak samo wrażliwe na deformację skóry jak wiele komórek A? aferenty.19 Charakterystyki adaptacyjne neuronów aferentnych CT są zatem pośrednie w porównaniu z wolno i szybko adaptującymi się zmielinizowanymi mechanoreceptorami. Pola recepcyjne ludzkich aferentnych CT mają z grubsza okrągły lub owalny kształt. Pole składa się z jednego do dziewięciu małych reagujących punktów rozmieszczonych na obszarze do 35 mm2.22 Receptory mysich homologów są zorganizowane we wzór nieciągłych łat pokrywających około 50% obszaru skóry owłosionej [ryc. 60 (C2)].2

 

Dowody pochodzące od pacjentów bez mielinowych włókien aferentnych wskazują, że sygnalizacja we włóknach CT aktywuje korę wyspy. Ponieważ system ten słabo koduje rozróżniające aspekty dotyku, ale dobrze nadaje się do kodowania powolnego, delikatnego dotyku, włókna CT w skórze owłosionej mogą być częścią systemu przetwarzania przyjemnych i społecznie istotnych aspektów dotyku.24 Aktywacja włókien CT może również odgrywają rolę w hamowaniu bólu, a ostatnio zaproponowano, że stan zapalny lub uraz może zmienić odczucie przekazywane przez LTMR z włókna C z przyjemnego dotyku na ból.25,26

 

Która ścieżka podróżują aferenty CT nie jest jeszcze znana [Ryc. 1 (B2)], ale udokumentowano niskoprogowe sygnały dotykowe do komórek projekcji rdzeniowo-wzgórzowej,27 co potwierdza doniesienia o subtelnych, kontralateralnych deficytach wykrywania dotyku u pacjentów po zniszczeniu tych dróg po zabiegach chordotomii.28

 

LTMR w Glabrous Skin

 

Kompleksy komórkowo-neurytowe Merkla i kopułka dotykowa. Merkel (1875) jako pierwsza podała histologiczny opis skupisk komórek naskórka z dużymi zrazionymi jądrami, stykających się z przypuszczalnie doprowadzającymi włóknami nerwowymi. Przypuszczał, że służyły one zmysłowi dotyku, nazywając je Tastzellen (komórki dotykowe). U ludzi kompleksy komórek Merkel neurytów są wzbogacone w wrażliwe na dotyk obszary skóry, znajdują się w podstawowej warstwie naskórka palców, ust i narządów płciowych. Występują również w skórze owłosionej o mniejszej gęstości. Kompleks komórka Merkla – neuryt składa się z komórki Merkla w bliskim kontakcie z powiększonym zakończeniem nerwowym z pojedynczej mielinizowanej A? włókno [ryc. 1 (C1)] (przegląd w Halata i wsp.).29 Po stronie naskórka komórka Merkla wykazuje wyrostki palcowe rozciągające się między sąsiednimi keratynocytami [ryc. 1 (C2)]. Komórki Merkla są komórkami naskórka pochodzącymi z keratynocytów.30,31 Termin kopuła dotykowa została wprowadzona, aby nazwać duże stężenie kompleksów komórek Merkla w owłosionej skórze przedniej łapy kota. Kopuła dotykowa może zawierać do 150 komórek Merkla unerwionych przez pojedyncze włókno A?, au ludzi oprócz włókien A?, A? i włókna C były również regularnie obecne.32-34

 

Stymulacja kompleksów komórek Merkel-neurytów powoduje powolne dostosowywanie się odpowiedzi typu I (SA I), które pochodzą z punktowych pól receptywnych o ostrych granicach. Nie ma spontanicznego wyładowania. Kompleksy te reagują na głębokość wgłębienia skóry i mają najwyższą rozdzielczość przestrzenną (0.5 mm) spośród mechanoreceptorów skóry. Przekazują one precyzyjny przestrzenny obraz bodźców dotykowych i mają być odpowiedzialne za rozróżnianie kształtu i tekstury [ryc. 2 (B1)]. Myszy pozbawione komórek Merkla nie mogą wykrywać teksturowanych powierzchni stopami, podczas gdy robią to za pomocą wąsów.35

 

To, czy komórka Merkel, neuron czuciowy, czy oba są miejscami mechanotransdukcji, jest nadal przedmiotem dyskusji. U szczurów fototoksyczne niszczenie komórek Merkel znosi odpowiedź SA I.36 U myszy z genetycznie supresją komórek Merkel reakcja SA I zarejestrowana w preparacie skóry/nerwu ex vivo całkowicie zniknęła, co pokazuje, że komórki Merkel są wymagane do prawidłowego kodowania Merkel. odpowiedzi receptora.37 Jednak mechaniczna stymulacja izolowanych komórek Merkla w hodowli za pomocą nacisku napędzanego motorycznie nie generuje prądów bramkowanych mechanicznie.38,39 Keratynocyty mogą odgrywać ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu kompleksu komórek Merkla–neurytów. Procesy przypominające palce komórki Merkla mogą poruszać się wraz z deformacją skóry i ruchem komórek naskórka, co może być pierwszym etapem mechanicznej transdukcji. Oczywiście warunki wymagane do badania wrażliwości mechanicznej ogniw Merkel nie zostały jeszcze ustalone.

 

Końcówki Ruffiniego. Końcówki Ruffini to cienkie końcówki sensoryczne w kształcie cygara połączone z A? zakończenia nerwowe. Zakończenia Ruffini to małe cylindry tkanki łącznej ułożone wzdłuż pasm kolagenu skórnego, które są dostarczane przez od jednego do trzech zmielinizowanych włókien nerwowych o średnicy 4 µm. Maksymalnie trzy cylindry o różnej orientacji w skórze właściwej mogą łączyć się, tworząc jeden receptor [Fig. 6 (C1)]. Strukturalnie zakończenia Ruffini są podobne do ścięgien aparatu Golgiego. Są one szeroko wyrażane w skórze właściwej i zostały zidentyfikowane jako wolno adaptujące się mechanoreceptory skórne typu II (SA II). Na tle spontanicznej aktywności nerwowej powoli adaptujące się regularne wyładowanie jest wywoływane przez prostopadłą niską siłę utrzymywaną mechaniczną stymulację lub bardziej efektywnie przez rozciąganie skóry. Odpowiedź SA II pochodzi z dużych pól receptywnych o niejasnych granicach. Receptory Ruffiniego przyczyniają się do percepcji kierunku ruchu obiektu poprzez wzór rozciągnięcia skóry [Rys. 3 (A2)].

 

U myszy, odpowiedzi SA I i SA II można oddzielić elektrofizjologicznie w preparacie ex-vivo nerwu do skóry.40 Nandasena i współpracownicy donieśli o immunolokalizacji akwaporyny 1 (AQP1) w zakończeniu przyzębia Ruffini siekaczy szczurów, co sugeruje, że AQP1 bierze udział w utrzymanie równowagi osmotycznej zębów niezbędnej do mechanotransdukcji.41 Zakończenia przyzębia Ruffini wyrażają również przypuszczalny mechanowrażliwy kanał jonowy ASIC3.42

 

Ciałka Meissnera. Ciałka Meissnera zlokalizowane są w brodawkach naskórka, głównie dłoni i podeszew stóp, ale także warg, języka, twarzy, sutków i genitaliów. Anatomicznie składają się z zamkniętego zakończenia nerwowego, którego kapsułka składa się ze spłaszczonych komórek podporowych ułożonych w poziome blaszki osadzone w tkance łącznej. Jest jedno włókno nerwowe A? aferenty połączone na ciałko [ryc. 1 (C4)]. Każda fizyczna deformacja ciałka wyzwala serię potencjałów czynnościowych, które szybko zanikają, tj. szybko adaptują się one do receptorów. Gdy bodziec zostanie usunięty, ciałko odzyskuje swój kształt, a przy tym wytwarza kolejną salwę potencjałów czynnościowych. Ze względu na powierzchowne umiejscowienie w skórze właściwej ciałka te selektywnie reagują na ruchy skóry, dotykową detekcję poślizgu i wibracje (20-40 Hz). Są wrażliwe na dynamiczną skórę – na przykład między skórą a przedmiotem, który jest obsługiwany [ryc. 2 (A1)].

 

Ciałka Paciniego. Ciałka Paciniego są głębszymi mechanoreceptorami skóry i są najbardziej wrażliwym zamkniętym mechanoreceptorem ruchu skóry. Te duże jajowate ciałka (1 mm długości) zbudowane z koncentrycznych blaszek włóknistej tkanki łącznej i fibroblastów wyłożonych płaskimi zmodyfikowanymi komórkami Schwanna ulegają ekspresji w głębokiej skórze właściwej43. W centrum ciałka, w wypełnionej płynem jamie zwanej wewnętrzną bańką , kończy jeden pojedynczy A? doprowadzające niezmielinizowane zakończenie nerwowe [ryc. 1 (C5)]. Posiadają duże pole recepcyjne na powierzchni skóry ze szczególnie wrażliwym środkiem. Rozwój i funkcja kilku szybko adaptujących się typów mechanoreceptorów są zaburzone u myszy z mutantem c-Maf. Zwłaszcza ciałka Paciniego ulegają poważnej atrofii44

 

Ciałka Paciniego wykazują bardzo szybką adaptację w odpowiedzi na wgłębienie skóry, szybko adaptujące się wyładowanie nerwowe II (RA II), które jest zdolne do podążania za wysoką częstotliwością bodźców wibracyjnych i umożliwia percepcję odległych zdarzeń poprzez przekazywane wibracje.45 Ciałka Paciniego aferenty reagują na utrzymujące się wcięcie z przejściową aktywnością na początku i odsunięciu bodźca. Nazywa się je również detektorami przyspieszenia, ponieważ mogą wykrywać zmiany w sile bodźca, a jeśli tempo zmian bodźca ulegnie zmianie (jak to ma miejsce w przypadku wibracji), ich reakcja staje się proporcjonalna do tej zmiany. Ciałka Paciniego wyczuwają duże zmiany ciśnienia, a przede wszystkim drgania (150 Hz), które są w stanie wykryć nawet z odległości centymetra [Rys. 300 (A2)].

 

Odpowiedź toniczną zaobserwowano w pozbawionych kapsułek ciałkach Paciniego.46 Ponadto, nienaruszone ciałka Paciniego odpowiadają utrzymującą się aktywnością podczas ciągłych bodźców powodujących wgniecenie, bez zmiany progów mechanicznych lub częstotliwości odpowiedzi, gdy sygnalizacja za pośrednictwem GABA jest zablokowana między glejem blaszkowym a zakończeniem nerwu.47 nieneuronowe składniki ciałka Paciniego mogą odgrywać podwójną rolę w filtrowaniu bodźca mechanicznego, jak również w modulowaniu właściwości odpowiedzi neuronu czuciowego.

 

Projekcje rdzenia kręgowego. Projekcje Aa-LTMR w rdzeniu kręgowym są podzielone na dwie gałęzie. Główna gałąź centralna wznosi się w rdzeniu kręgowym w ipsilateralnych kolumnach grzbietowych do poziomu szyjki macicy [ryc. 1 (B3)]. Gałęzie wtórne kończą się w rogu grzbietowym w blaszce IV i zakłócają na przykład przenoszenie bólu. Może to złagodzić ból jako część kontroli bramy [ryc. 1 (B4)].48

 

Na poziomie szyjnym aksony głównej gałęzi rozdzielają się na dwa pasy: pas pośrodkowy zawiera pęczek spłaszczony, przenoszący informacje z dolnej połowy ciała (nogi i tułów), a pas zewnętrzny zawiera pęczek klinowy, przenoszący informacje z górnej połowy ciała. ciała (ramiona i tułów) [ryc. 1 (B5)].

 

Pierwotne włókna aferentne dotykowe tworzą swoją pierwszą synapsę z neuronami drugiego rzędu w rdzeniu, gdzie włókna z każdego odcinka synapsy w jądrze o tej samej nazwie: synapsy aksonów pęczka smukłego w jądrze smukłym i aksonów klinowych w jądrze klinowym [ryc. 1 (B6)]. Neurony otrzymujące synapsę dostarczają wtórne aferenty i natychmiast przecinają linię środkową, tworząc po przeciwnej stronie pnia mózgu – przyśrodkowy lemniscus – który wznosi się przez pień mózgu do następnej stacji przekaźnikowej w śródmózgowiu, a konkretnie we wzgórzu [Ryc. . 1 (B7)].

 

Molekularna specyfikacja LTMR. Mechanizmy molekularne kontrolujące wczesną dywersyfikację LTMR zostały ostatnio częściowo wyjaśnione. Bourane i współpracownicy wykazali, że populacje neuronów eksprymujące receptor kinazy tyrozynowej Ret (Ret) i jego koreceptor GFR?2 u embrionalnych myszy DRG E11 selektywnie eksprymują czynnik transkrypcyjny Mafa.13 Autorzy ci wykazują, że Mafa/ Neurony Ret/GFRy, które mają stać się po urodzeniu trzema specyficznymi typami LTRM: neurony SA49,50 unerwiające kompleksy komórek Merkla, szybko adaptujące się neurony unerwiające ciałka Meissnera i szybko adaptujące się aferenty (RA I) tworzące lancetowate zakończenia wokół mieszków włosowych. Ginty i współpracownicy donoszą również, że neurony DRG z ekspresją wczesnego Ret szybko dostosowują mechanoreceptory z ciałek Meissnera, ciałek Paciniego i lancetowatych zakończeń wokół mieszków włosowych. projekcje aksonalne neuronów w pniu mózgu.

 

Badanie mechanoreceptorów skóry człowieka. Technika „mikroneurografii” opisana przez Hagbartha i Vallbo w 1968 r. została zastosowana do badania zachowania wyładowań pojedynczych mechanowrażliwych zakończeń zaopatrujących mięśnie, stawy i skórę (patrz przegląd Macefield, 2005). W badaniach scharakteryzowano fizjologię dotykowych włókien doprowadzających w gładkiej skórze dłoni. Zapisy mikroelektrodowe z nerwu pośrodkowego i łokciowego u ludzi ujawniły wrażenia dotykowe generowane przez cztery klasy LTMR: aferenty Meissnera są szczególnie wrażliwe na przesuwanie się światła po skórze, reagując na lokalne siły ścinające i początkowe lub jawne poślizgi w polu odbioru. Pacinian aferentny są niezmiernie wrażliwe na energiczne mechaniczne transjenty. Aferenty reagują energicznie na dmuchanie nad polem receptywnym. Ciałko Paciniego znajdujące się w palcu zwykle reaguje na stukanie w stół podtrzymujący ramię. Doprowadzające Merkel charakteryzują się wysoką dynamiczną wrażliwością na bodźce wgniatane na dyskretny obszar i często reagują wyładowaniem podczas uwalniania. Chociaż aferenty Ruffiniego reagują na siły normalnie działające na skórę, unikalną cechą aferentnych SA II jest ich zdolność do reagowania również na boczne rozciąganie skóry. Wreszcie, jednostki włosowe na przedramieniu mają duże, jajowate lub nieregularne pola receptywne złożone z wielu wrażliwych punktów, które odpowiadają poszczególnym włosom (każde doprowadzające dostarcza ~52,53 włosów).

 

Mechaniczna wrażliwość keratynocytów

 

Każdy bodziec mechaniczny na skórze musi być przenoszony przez keratynocyty tworzące naskórek. Te wszechobecne komórki mogą pełnić funkcje sygnalizacyjne oprócz swoich funkcji wspierających lub ochronnych. Na przykład keratynocyty wydzielają ATP, ważną czuciową cząsteczkę sygnalizacyjną, w odpowiedzi na bodźce mechaniczne i osmotyczne.54,55 Uwalnianie ATP indukuje wewnątrzkomórkowy wzrost wapnia poprzez autokrynną stymulację receptorów purynergicznych.55 Ponadto istnieją dowody, że hipotoniczność aktywuje Rho - szlak sygnałowy kinazy i późniejsze tworzenie włókien stresowych F-aktyny, co sugeruje, że mechaniczne odkształcenie keratynocytów może mechanicznie zakłócać sąsiednie komórki, takie jak komórki Merkela w przypadku nieszkodliwego dotyku i zakończeń wolnych od włókien C w przypadku szkodliwego dotyku [Fig. 1 (C6)].56,57

 

Trujący dotyk

 

Mechanoreceptory wysokiego progu (HTMR) to naskórkowe C- i A? darmowe zakończenia nerwowe. Nie są one związane z wyspecjalizowanymi strukturami i są obserwowane zarówno w skórze owłosionej [Ryc. 1 (A9)] i gładką skórę [Ryc. 1(C7)]. Jednak termin „wolne zakończenia nerwowe” należy rozpatrywać rozważnie, ponieważ zakończenia nerwowe są zawsze w bliskim kontakcie z keratynocytem lub komórką Langheransa lub melanocytami. Analiza ultrastrukturalna zakończeń nerwowych wykazała obecność szorstkiej retikulum endoplazmatycznego, obfitych mitochondriów i pęcherzyków o gęstym rdzeniu. Sąsiednie błony komórek naskórka są pogrubione i przypominają błonę postsynaptyczną w tkankach nerwowych. Należy zauważyć, że interakcje między zakończeniami nerwowymi a komórkami naskórka mogą być dwukierunkowe, ponieważ komórki naskórka mogą uwalniać mediatory takie jak ATP, interleukina (IL6, IL10) i bradykinina i odwrotnie, peptydowe zakończenia nerwowe mogą uwalniać peptydy, takie jak CGRP lub substancja P działająca na komórki naskórka. HTMR obejmują mechano-nocyceptory wzbudzane tylko przez szkodliwe bodźce mechaniczne i polimodalne nocyceptory, które również reagują na szkodliwe ciepło i egzogenną substancję chemiczną [Fig. 2 (B2)].58

 

Włókna doprowadzające HTMR kończą się na neuronach projekcyjnych w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego. A?-HTMRs kontaktują się z neuronami drugiego rzędu głównie w blaszce I i V, podczas gdy C-HTMR kończą się w blaszce II [Fig. 1 (B8)]. Neurony nocyceptywne drugiego rzędu rzutują na stronę kontrolną rdzenia kręgowego i wznoszą się w istocie białej, tworząc układ przednio-boczny. Te neurony kończą się głównie we wzgórzu [ryc. 1 (B9 i B10)].

 

Mechano-prądy w neuronach somatosensorycznych

 

Mechanizmy powolnej lub szybkiej adaptacji mechanoreceptorów nie zostały jeszcze wyjaśnione. Nie jest jasne, w jakim stopniu adaptację mechanoreceptorów zapewnia środowisko komórkowe zakończenia nerwu czuciowego, wewnętrzne właściwości kanałów bramkowanych mechanicznie oraz właściwości kanałów jonowych bramkowanych napięciem aksonów w neuronach czuciowych (ryc. 2). Jednak ostatnie postępy w charakterystyce prądów bramkowanych mechanicznie wykazały, że w neuronach DRG istnieją różne klasy kanałów mechanowrażliwych i mogą one wyjaśniać niektóre aspekty adaptacji mechanoreceptorów.

 

Rejestracja in vitro u gryzoni wykazała, że ​​soma neuronów DRG jest wewnętrznie wrażliwa mechanicznie i wyraża prądy kationowo bramkowane. i benzamil powodują częściową blokadę.59 FM64-60,62,63 działa jako trwały bloker, a wstrzyknięcie FM1-43 w tylną łapę myszy zmniejsza wrażliwość na ból w teście Randalla-Selitto i zwiększa oceniany próg wycofania łapy z włosami von Frey.1

 

W odpowiedzi na ciągłą stymulację mechaniczną, prądy mechanowrażliwe zmniejszają się poprzez zamknięcie. Na podstawie stałych czasowych zaniku prądu wyróżniono cztery różne typy prądów mechanowrażliwych: prądy szybko adaptujące się (~3 ms), prądy pośrednio adaptujące (~6 ms), prądy wolno adaptujące się (~15 30 ms). ) i bardzo wolno adaptujące się prądy (~200 ms).300 Wszystkie te prądy występują ze zmienną częstotliwością w szczurzych neuronach DRG unerwiających gładką skórę tylnej łapy.1000

 

Czułość mechaniczną prądów mechanowrażliwych można określić, stosując serię przyrostowych bodźców mechanicznych, co pozwala na stosunkowo szczegółową analizę bodziec-prąd.66 Zależność między bodźcem a prądem jest zwykle sigmoidalna, a maksymalna amplituda prądu jest określana przez liczbę kanały, które są jednocześnie otwarte.64,67 Co ciekawe, doniesiono, że szybko adaptujący się prąd mechanowrażliwy wykazuje niski próg mechaniczny i punkt środkowy aktywacji w połowie w porównaniu z bardzo wolno adaptującym się prądem mechanowrażliwym.63,65

 

Neurony czuciowe o fenotypach nienocyceptywnych preferencyjnie wyrażają szybko adaptujące się prądy mechanowrażliwe z niższym progiem mechanicznym.60,61,63,64,68 Z drugiej strony, wolno i bardzo wolno adaptujące się prądy mechanowrażliwe są sporadycznie zgłaszane w domniemanych komórkach nienocyceptywnych.64,68 To skłoniło do sugestii, że prądy te mogą przyczyniać się do różnych mechanicznych progów obserwowanych w LTMR i HTMR in vivo. Chociaż te eksperymenty in vitro należy podchodzić z ostrożnością, potwierdzenie obecności w somie neuronów DRG nisko- i wysokoprogowych mechanoprzekaźników zapewniła również stymulacja oparta na promieniowym rozciąganiu hodowanych mysich neuronów czuciowych.69 Ten paradygmat ujawnił dwa główne populacje neuronów wrażliwych na rozciąganie, jedna, która odpowiada na niską amplitudę bodźca, a druga, która selektywnie reaguje na wysoką amplitudę bodźca.

 

Wyniki te mają ważne, ale spekulacyjne implikacje mechanistyczne: mechaniczny próg neuronów czuciowych może mieć niewiele wspólnego z komórkową organizacją mechanoreceptora, ale może leżeć we właściwościach mechanicznie bramkowanych kanałów jonowych.

 

Mechanizmy leżące u podstaw odczulania mechanowrażliwych prądów kationowych w neuronach DRG szczura zostały niedawno wyjaśnione.64,67 Wynika to z dwóch współbieżnych mechanizmów wpływających na właściwości kanałów: adaptacji i inaktywacji. Adaptację po raz pierwszy opisano w badaniach nad komórkami słuchowymi. Można to opisać operacyjnie jako proste przesunięcie krzywej aktywacji kanału przetwornika wzdłuż osi bodźca mechanicznego.70-72 Adaptacja pozwala receptorom czuciowym na zachowanie wrażliwości na nowe bodźce w obecności bodźca istniejącego. Jednak znaczna część prądów mechanowrażliwych w neuronach DRG nie może zostać reaktywowana po kondycjonowaniu mechanicznej stymulacji, co wskazuje na dezaktywację niektórych kanałów przetwornika.64,67 Zatem zarówno inaktywacja, jak i adaptacja działają równolegle w celu regulacji prądów mechanowrażliwych. Te dwa mechanizmy są wspólne dla wszystkich prądów mechanowrażliwych zidentyfikowanych w neuronach DRG szczura, co sugeruje, że powiązane elementy fizykochemiczne determinują kinetykę tych kanałów.64

 

Podsumowując, określenie właściwości endogennych prądów mechanowrażliwych in vitro ma kluczowe znaczenie w dążeniu do identyfikacji mechanizmów transdukcji na poziomie molekularnym. Obserwowana zmienność progu mechanicznego i adaptacyjna kinetyka różnych mechanicznie bramkowanych prądów w neuronach DRG sugerują, że wewnętrzne właściwości kanałów jonowych mogą przynajmniej częściowo wyjaśniać mechaniczny próg i kinetykę adaptacji mechanoreceptorów opisane w latach 1960. 80 stosując preparaty ex vivo.

 

Domniemane białka mechanowrażliwe

 

Mechanowrażliwe prądy jonowe w neuronach somatosensorycznych są dobrze scharakteryzowane, natomiast niewiele wiadomo na temat tożsamości cząsteczek, które pośredniczą w mechanotransdukcji u ssaków. Badania genetyczne u Drosophila i C. elegans zidentyfikowały potencjalne cząsteczki mechanotransdukcji, w tym rodziny TRP i degenerynowy/nabłonkowy kanał Na+ (Deg/ENaC). 73 Ostatnie próby wyjaśnienia molekularnych podstaw mechanotransdukcji u ssaków w dużej mierze koncentrowały się na homologach tych kandydatów . Ponadto wielu z tych kandydatów jest obecnych w skórnych mechanoreceptorach i neuronach somatosensorycznych (ryc. 2).

 

Kanały jonowe wykrywające kwas

 

ASIC należą do podgrupy z bramkowanymi protonami rodziny kanałów Na+ z degeneracją nabłonka.74 Trzech członków rodziny ASIC (ASIC1, ASIC2 i ASIC3) ulega ekspresji w mechanoreceptorach i nocyceptorach. Rola kanałów ASIC została zbadana w badaniach behawioralnych na myszach z celowaną delecją genów kanałów ASIC. Delecja ASIC1 nie zmienia funkcji skórnych mechanoreceptorów, ale zwiększa mechaniczną czułość aferentnych unerwiających jelito.75 Myszy z nokautem ASIC2 wykazują zmniejszoną czułość szybko adaptujących się skórnych LTMR.76 Jednak późniejsze badania wykazały brak wpływu nokautu ASIC2 na zarówno mechanonocycepcja trzewna, jak i mechanosensacja skórna.77 Zakłócenie ASIC3 zmniejsza wrażliwość mechaniczną trzewnych włókien aferentnych i zmniejsza reakcje skórnych HTMR na szkodliwe bodźce.76

 

Kanał receptora przejściowego

 

Nadrodzina TRP jest podzielona na sześć podrodzin u ssaków.78 Prawie wszystkie podrodziny TRP mają członków powiązanych z mechanosensacją w różnych układach komórkowych.79 Jednak w neuronach czuciowych ssaków kanały TRP są najlepiej znane z wykrywania informacji termicznych i pośredniczenia w zapaleniu neurogennym. i tylko dwa kanały TRP, TRPV4 i TRPA1, zostały zaangażowane w reakcję na dotyk. Zakłócenie ekspresji TRPV4 u myszy ma jedynie niewielki wpływ na ostre progi mechanosensoryczne, ale silnie zmniejsza wrażliwość na szkodliwe bodźce mechaniczne.80,81 TRPV4 jest kluczowym wyznacznikiem w kształtowaniu odpowiedzi neuronów nocyceptywnych na stres osmotyczny i mechaniczną hiperalgezję podczas zapalenia.82,83, 1 TRPA1 wydaje się odgrywać rolę w przeczulicy mechanicznej. Myszy z niedoborem TRPA1 wykazują nadwrażliwość na ból. TRPA84,85 przyczynia się do transdukcji bodźców mechanicznych, zimnych i chemicznych w nocyceptorowych neuronach czuciowych, ale wydaje się, że nie jest to istotne dla transdukcji komórek włoskowatych.XNUMX

 

Nie ma jednoznacznych dowodów wskazujących na to, że kanały TRP i kanały ASIC wyrażane u ssaków są bramkowane mechanicznie. Żaden z tych kanałów wyrażonych heterologicznie nie odzwierciedla sygnatury elektrycznej prądów mechanowrażliwych obserwowanych w ich naturalnym środowisku. Nie wyklucza to możliwości, że kanały ASIC i TRP są mechanoprzekaźnikami, biorąc pod uwagę niepewność, czy kanał mechanotransdukcji może funkcjonować poza kontekstem komórkowym (patrz rozdział dotyczący SLP3).

 

Białka piezoelektryczne

 

Białka piezoelektryczne zostały niedawno zidentyfikowane przez Coste'a i współpracowników jako obiecujący kandydaci do mechanizacji białek.86,87 Kręgowce mają dwóch członków Piezo, Piezo 1 i Piezo 2, wcześniej znanych odpowiednio jako FAM38A i FAM38B, które są dobrze zachowane u wielokomórkowych eukariontów. . Piezo 2 obfituje w grupy DRG, podczas gdy Piezo 1 jest ledwo wykrywalny. Prądy mechanowrażliwe indukowane przez piezo są hamowane przez gadolin, czerwień rutenową i GsMTx4 (toksyna z ptasznika Grammostola spatulata).88 Ekspresja Piezo 1 lub Piezo 2 w układach heterologicznych wytwarza prądy mechanowrażliwe, a kinetyka inaktywacji prądu Piezo 2 jest szybsza niż piezo 1. Podobnie jak prądy endogenne mechanowrażliwe, prądy piezo-zależne mają potencjały odwrotne około 0 mV i nie są kationowo selektywne, a wszystkie Na+, K+, Ca2+ i Mg2+ przenikają przez leżący poniżej kanał. Podobnie prądy piezozależne są regulowane przez potencjał błonowy, z wyraźnym spowolnieniem kinetyki prądu przy potencjałach zdepolaryzowanych.86

 

Białka piezo są niewątpliwie białkami mechanoczującymi i mają wiele wspólnych właściwości szybko adaptujących się prądów mechanowrażliwych w neuronach czuciowych. Traktowanie hodowanych neuronów DRG krótkim interferującym RNA Piezo 2 zmniejszyło odsetek neuronów z szybko adaptującym się prądem i zmniejszył odsetek neuronów mechanowrażliwych.86 Domeny transbłonowe są zlokalizowane w białkach piezoelektrycznych, ale nie stwierdzono wyraźnych motywów zawierających pory ani sygnatur kanałów jonowych zidentyfikowane. Jednak mysie białko Piezo 1 oczyszczone i zrekonstytuowane w asymetryczne dwuwarstwy lipidowe i liposom tworzy kanały jonowe wrażliwe na czerwień rutenową.87 Istotnym krokiem w walidacji mechanotransdukcji przez kanały piezo jest zastosowanie metod in vivo w celu określenia funkcjonalnego znaczenia w sygnalizacji dotykowej. Poinformowano o Drosophila, gdzie usunięcie pojedynczego członka Piezo zmniejszyło reakcję mechaniczną na szkodliwe bodźce, nie wpływając na normalny dotyk.89 Chociaż ich struktura pozostaje do ustalenia, ta nowa rodzina białek mechanowrażliwych jest obiecującym tematem do przyszłych badań, poza granicami wrażenia dotykowego. Na przykład, niedawne badanie pacjentów z anemią (dziedziczną kserocytozą) pokazuje rolę Piezo 1 w utrzymywaniu homeostazy objętości erytrocytów.90

 

Transmembranowy podobny do kanału (TMC)

 

Niedawne badania wskazują, że dwa białka, TMC1 i TMC2, są niezbędne do mechanotransdukcji komórek włoskowatych.91 U ludzi i myszy odnotowano dziedziczną głuchotę spowodowaną mutacją genu TMC1 Obecność tych kanałów nie została jeszcze wykazana w układzie somatosensorycznym , ale wydaje się, że to dobry trop do zbadania.

 

Białko podobne do stomatyny 3 (SLP3)

 

Wykazano, że oprócz kanałów transdukcji, pewne dodatkowe białka połączone z kanałem odgrywają rolę we wrażliwości na dotyk. SLP3 ulega ekspresji w neuronach DRG ssaków. Badania na zmutowanych myszach pozbawionych SLP3 wykazały zmiany w prądach mechanosensacyjnych i mechanosensywnych.94,95 Dokładna funkcja SLP3 pozostaje nieznana. Może być łącznikiem między kanałem mechanowrażliwym a leżącymi pod nim mikrotubulami, jak zaproponowano dla jego homologu C. elegans MEC2.96 Ostatnio GR. Lewin lab zasugerował, że uwięź jest syntetyzowana przez neurony czuciowe DRG i łączy mechanowrażliwy kanał jonowy z macierzą pozakomórkową.97 Przerwanie połączenia znosi prąd mechanowrażliwy na RA, co sugeruje, że niektóre kanały jonowe są mechanowrażliwe tylko wtedy, gdy są uwiązane. Prądy mechanowrażliwe na RA są również hamowane przez lamininę-332, białko macierzy wytwarzane przez keratynocyty, co potwierdza hipotezę modulacji prądu mechanowrażliwego przez białka zewnątrzkomórkowe.98

 

Podrodzina kanałów K+

 

Równolegle do kationowych depolaryzujących mechanowrażliwych prądów badana jest obecność repolaryzujących mechanowrażliwych prądów K+. Kanały K+ w komórkach mechanowrażliwych mogą wpływać na równowagę prądu i przyczyniać się do określenia mechanicznego progu i przebiegu czasowego adaptacji mechanoreceptorów.

 

Członkowie KCNK należą do rodziny dwuporowych domen kanałów K+ (K2P).99,100 K2P wykazują niezwykły zakres regulacji przez czynniki komórkowe, fizyczne i farmakologiczne, w tym zmiany pH, ciepło, rozciąganie i deformację błony. Te K2P są aktywne w spoczynkowym potencjale błonowym. Kilka podjednostek KCNK ulega ekspresji w neuronach somatosensorycznych.101 Kanały KCNK2 (TREK-1), KCNK4 (TRAAK) i TREK-2 należą do nielicznych kanałów, dla których wykazano bezpośrednie bramkowanie mechaniczne przez rozciąganie błony.

 

Myszy z uszkodzonym genem KCNK2 wykazywały zwiększoną wrażliwość na ciepło i łagodne bodźce mechaniczne, ale normalny próg wycofania wobec szkodliwego nacisku mechanicznego wywieranego na tylną łapę przy użyciu testu Randalla Selitto.104 Myszy z niedoborem KCNK2 wykazują również zwiększoną przeczulicę termiczną i mechaniczną w stanach zapalnych warunki. Myszy z nokautem KCNK4 były nadwrażliwe na łagodną stymulację mechaniczną, a nadwrażliwość ta została zwiększona przez dodatkową inaktywację KCNK2.105. Zwiększona mechanowrażliwość tych myszy z nokautem może oznaczać, że rozciąganie normalnie aktywuje zarówno depolaryzujące, jak i repolaryzujące prądy mechanowrażliwe w skoordynowany sposób, podobnie jak brak równowagi depolaryzujące i repolaryzujące prądy bramkowane napięciem.

 

KCNK18 (TRESK) jest głównym czynnikiem wpływającym na przewodnictwo K+ w tle, które reguluje spoczynkowy potencjał błonowy neuronów somatosensorycznych.106 Chociaż nie wiadomo, czy KCNK18 jest bezpośrednio wrażliwy na stymulację mechaniczną, może odgrywać rolę w pośredniczeniu odpowiedzi na lekki dotyk, a także bolesne bodźce mechaniczne. Uważa się, że KCNK18 i w mniejszym stopniu KCNK3 są molekularnym celem hydroksy-a-sanshoolu, związku występującego w ziarnach pieprzu Schezuan, który aktywuje receptory dotykowe i wywołuje uczucie mrowienia u ludzi.107,108

 

Zależny od napięcia kanał K+ KCNQ4 (Kv7.4) ma kluczowe znaczenie dla ustawienia preferencji prędkości i częstotliwości subpopulacji szybko adaptujących się mechanoreceptorów zarówno u myszy, jak iu ludzi. Mutacja KCNQ4 była początkowo powiązana z postacią dziedzicznej głuchoty. Co ciekawe, niedawne badanie lokalizuje KCNQ4 w zakończeniach nerwów obwodowych skóry, szybko adaptujących się mieszków włosowych i ciałku Meissnera. W związku z tym utrata funkcji KCNQ4 prowadzi do selektywnego zwiększenia wrażliwości mechanoreceptora na drgania o niskiej częstotliwości. Warto zauważyć, że osoby z późnym ubytkiem słuchu z powodu dominujących mutacji genu KCNQ4 wykazują lepszą wydajność w wykrywaniu wibracji o małej amplitudzie i niskiej częstotliwości.109

 

Wgląd doktora Alexa Jimeneza

Dotyk jest uważany za jeden z najbardziej złożonych zmysłów w ludzkim ciele, zwłaszcza że nie ma za nim określonego organu. Zamiast tego zmysł dotyku odbywa się za pośrednictwem receptorów czuciowych, znanych jako mechanoreceptory, które znajdują się na skórze i reagują na nacisk mechaniczny lub zniekształcenie. Istnieją cztery główne typy mechanoreceptorów w skórze bezwłosej ssaków: ciałka blaszkowate, ciałka dotykowe, zakończenia nerwowe Merkla i ciałka bulwiaste. Mechanoreceptory działają w celu umożliwienia wykrywania dotyku, monitorowania położenia mięśni, kości i stawów, tzw. propriocepcji, a nawet wykrywania dźwięków i ruchu ciała. Zrozumienie mechanizmów budowy i funkcji tych mechanoreceptorów jest podstawowym elementem stosowania terapii i terapii w leczeniu bólu.

 

Wnioski

 

Dotyk jest zmysłem złożonym, ponieważ reprezentuje różne właściwości dotykowe, a mianowicie wibrację, kształt, fakturę, przyjemność i ból, z różnymi rozróżniającymi działaniami. Do tej pory związek między narządem dotykowym a zmysłem psychofizycznym był skorelowany, a specyficzne dla klasy markery molekularne dopiero się pojawiają. Obecnie potrzebne jest opracowanie testów na gryzoniach dopasowanych do różnorodności zachowań dotykowych, aby ułatwić przyszłą identyfikację genomiczną. Wykorzystanie myszy pozbawionych określonych podzbiorów czuciowych typów aferentnych znacznie ułatwi identyfikację mechanoreceptorów i czuciowych włókien aferentnych związanych z określoną modalnością dotykową. Co ciekawe, niedawna praca otwiera ważne pytanie o podłoże genetyczne cech mechanosensorycznych u człowieka i sugeruje, że mutacja pojedynczego genu może negatywnie wpływać na wrażliwość na dotyk.110 Podkreśla to, że patofizjologia ludzkiego deficytu dotyku jest w dużej mierze nieznana i z pewnością byłaby postęp poprzez precyzyjne zidentyfikowanie podzbioru neuronów czuciowych powiązanych z modalnością dotykową lub deficytem dotyku.

 

W zamian poczyniono postępy w określaniu właściwości biofizycznych prądów bramkowanych mechanicznie64. Rozwój w ostatnich latach nowych technik, pozwalających na monitorowanie zmian napięcia membrany, przy jednoczesnym rejestrowaniu prądów bramkowanych mechanicznie, okazał się cenną eksperymentalną metodą opisu prądy mechanoczułe o szybkiej, pośredniej i wolnej adaptacji (przegląd: Delmas i współpracownicy).66,111 W przyszłości będzie określenie roli obecnych właściwości w mechanizmach adaptacji funkcjonalnie zróżnicowanych mechanoreceptorów oraz wkładu mechanowrażliwych prądów K+ na pobudliwość LTMR i HTMR.

 

Molekularna natura prądów sterowanych mechanicznie u ssaków jest również obiecującym tematem badawczym w przyszłości. Przyszłe badania będą postępowały w dwóch perspektywach, po pierwsze, aby określić rolę cząsteczki pomocniczej, która wiąże kanały z cytoszkieletem i byłaby wymagana do nadania lub regulacji mechanowrażliwości kanałów jonowych, takich jak rodziny TRP i ASIC/EnaC. Po drugie, zbadanie dużego i obiecującego obszaru wkładu kanałów piezoelektrycznych poprzez udzielenie odpowiedzi na kluczowe pytania dotyczące mechanizmów przenikania i bramkowania, podzbioru neuronów czuciowych i modalności dotykowych z udziałem piezoelektrycznego oraz roli piezo w komórkach nieneuronalnych związanych z mechanosensacja.

 

Zmysł dotyku, w porównaniu do zmysłu wzroku, smaku, dźwięku i węchu, które wykorzystują określone narządy do przetwarzania tych wrażeń, może występować w całym ciele poprzez maleńkie receptory zwane mechanoreceptorami. Różne typy mechanoreceptorów można znaleźć w różnych warstwach skóry, gdzie mogą wykryć szeroki zakres stymulacji mechanicznej. W powyższym artykule opisano konkretne ciekawostki, które świadczą o postępie mechanizmów strukturalnych i funkcjonalnych mechanoreceptorów związanych ze zmysłem dotyku. Informacje podane w National Center for Biotechnology Information (NCBI). Zakres naszych informacji ogranicza się do chiropraktyki oraz urazów i stanów kręgosłupa. Aby omówić ten temat, prosimy zapytać dr Jimeneza lub skontaktować się z nami pod adresem�915-850-0900 .

 

Kurator: dr Alex Jimenez

 

 

Dodatkowe tematy: Back Pain

 

Na ból pleców jest jedną z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności i nieobecności w pracy na całym świecie. W rzeczywistości, ból pleców został przypisany jako drugi najczęstszy powód wizyt u lekarza, przewyższający jedynie infekcje górnych dróg oddechowych. Około 80 procent populacji doświadczy pewnego rodzaju bólu pleców przynajmniej raz w ciągu całego życia. Kręgosłup jest złożoną strukturą zbudowaną z kości, stawów, więzadeł i mięśni oraz innych miękkich tkanek. Z tego powodu urazy i / lub pogorszenie warunków, takich jak przepukliny, może ostatecznie prowadzić do objawów bólu pleców. Urazy sportowe lub wypadki samochodowe są często najczęstszą przyczyną bólu pleców, jednak czasami najprostsze ruchy mogą mieć bolesne skutki. Na szczęście alternatywne opcje leczenia, takie jak opieka chiropraktyczna, mogą pomóc złagodzić ból pleców poprzez zastosowanie korekcji kręgosłupa i manualnych manipulacji, ostatecznie poprawiając ulgę w bólu.

 

 

 

DODATKOWA WAŻNA TEMAT: Leczenie bólu pleców

 

WIĘCEJ TEMATY: EXTRA EXTRA:�Przewlekły ból i zabiegi