Post i rak: mechanizmy molekularne i zastosowanie kliniczne

by Doktor Alex Jimenez | Czczo

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino i Valtera D. Longo

Streszczenie | Podatność komórek rakowych na niedobory składników odżywczych i ich zależność od określonych metabolitów to pojawiające się cechy charakterystyczne raka. Post lub diety naśladujące post (FMD) prowadzą do szerokich zmian w czynnikach wzrostu i poziomach metabolitów, tworząc środowiska, które mogą zmniejszać zdolność komórek nowotworowych do adaptacji i przeżycia, a tym samym poprawiać efekty terapii przeciwnowotworowych. Ponadto post lub pryszczyca zwiększają oporność na chemioterapię w normalnych komórkach, ale nie nowotworowych, i promują regenerację w normalnych tkankach, co może pomóc w zapobieganiu szkodliwym i potencjalnie zagrażającym życiu skutkom ubocznym leczenia. Podczas gdy post jest trudno tolerowany przez pacjentów, zarówno badania na zwierzętach, jak i badania kliniczne pokazują, że cykle niskokalorycznych FMD są wykonalne i ogólnie bezpieczne. Trwa kilka badań klinicznych oceniających wpływ postu lub pryszczycy na zdarzenia niepożądane związane z leczeniem oraz wyniki skuteczności. Sugerujemy, że połączenie pryszczycy z chemioterapią, immunoterapią lub innymi metodami leczenia stanowi potencjalnie obiecującą strategię zwiększania skuteczności leczenia, zapobiegania nabywaniu oporności i zmniejszania skutków ubocznych.

Czynniki związane z dietą i stylem życia są kluczowymi determinantami ryzyka zachorowania na raka, przy czym niektóre nowotwory są bardziej zależne od nawyków żywieniowych niż inne1�9. Zgodnie z tą koncepcją, szacuje się, że otyłość odpowiada za 14% do 20% wszystkich zgonów związanych z rakiem w Stanach Zjednoczonych. Stany7 , prowadzące do wytycznych dotyczących żywienia i aktywności fizycznej w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju rak6 . Ponadto, biorąc pod uwagę pojawiającą się skłonność komórek nowotworowych, ale nie zdrowych tkanek, do ignorowania sygnałów hamujących wzrost (z powodu mutacji onkogennych) 10 i ich niezdolność do właściwego przystosowania się do warunków na czczo 11,12, rośnie zainteresowanie możliwością, że niektóre diety o ograniczonej kaloryczności mogą również stać się integralną częścią profilaktyki raka i być może leczenia raka jako środka do zwiększenia skuteczności i tolerancji leków przeciwnowotworowych 11, 13.

Chociaż w ostatniej dekadzie byliśmy świadkami bezprecedensowych zmian i niezwykłych postępów w leczeniu raka14,15, nadal istnieje kluczowa potrzeba bardziej skutecznych i być może podejścia lecznicze dla guzy ale także, co równie ważne, dla strategii ograniczania skutków ubocznych leczenia raka15,16. Kwestia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TEAE) jest jedną z kluczowych przeszkód w onkologii medycznej15,16. W rzeczywistości wielu pacjentów z rakiem doświadcza ostrych i/lub długotrwałych skutków ubocznych leczenia raka, które mogą wymagać hospitalizacji i agresywnego leczenia (takiego jak antybiotyki, hematopoetyczny Czynniki wzrostowe i transfuzje krwi) i głęboko wpływają na jakość ich życia (np. indukowana chemioterapią neuropatia obwodowa)16. W związku z tym skuteczne strategie łagodzenia toksyczności są uzasadnione i oczekuje się, że będą miały poważny wpływ medyczny, społeczny i ekonomiczny15,16.

Post zmusza zdrowe komórki do wejścia w tryb powolnego podziału i wysoce chronionego trybu, który chroni je przed toksycznymi urazami pochodzącymi z leków przeciwnowotworowych, jednocześnie uwrażliwiając różne typy komórek nowotworowych na te środki terapeutyczne11,12,17. To odkrycie sugeruje, że pojedyncza interwencja dietetyczna może potencjalnie pomóc w rozwiązaniu różnych, równie ważnych aspektów terapii przeciwnowotworowej.

W tym artykule Opinia omawiamy biologiczne uzasadnienie stosowania diet na czczo lub diet naśladujących post (FMD) w celu stłumienia TEAE, ale także w zapobieganiu i leczeniu raka. Ilustrujemy również zastrzeżenia tego eksperymentalnego podejścia18,19 oraz opublikowane i trwające badania kliniczne, w których poszczenie lub pryszczycę stosowano u pacjentów z rakiem.

Ogólnoustrojowa i komórkowa odpowiedź na czczo

Post prowadzi do zmian w aktywności wielu szlaków metabolicznych związanych z przejściem w tryb zdolny do generowania energii i metabolitów przy użyciu źródeł węgla uwalnianych przede wszystkim z tkanki tłuszczowej i częściowo z mięśni. Zmiany poziomu krążących hormonów i metabolitów przekładają się na zmniejszenie podziałów i podziałów komórkowych aktywność metaboliczna normalnych komórek i ostatecznie chroni je przed zniewagami chemioterapeutycznymi11,12. Komórki nowotworowe, nie przestrzegając zakazów wzrostu podyktowanych tymi warunkami głodu, mogą mieć odwrotną reakcję niż normalne komórki i dlatego stają się uczulone na chemioterapię i inne terapie przeciwnowotworowe.

Ogólnoustrojowa odpowiedź na post

Reakcja na post jest częściowo zorganizowana przez krążące poziomy glukozy, insuliny, glukagonu, hormonu wzrostu (GH), IGF1, glukokortykoidów i adrenalina. Podczas początkowej fazy poabsorpcyjnej, która zwykle trwa 6–24 godzin, poziom insuliny zaczyna spadać, a poziom glukagonu wzrasta, sprzyjając rozpadowi zapasów glikogenu w wątrobie (które wyczerpują się po około 24 godzinach) i w konsekwencji uwolnieniu glukozy w celu uzyskania energii.

Glukagon i niski poziom insuliny stymulują również rozkład trójglicerydów (które są głównie magazynowane w tkance tłuszczowej) do glicerolu i wolnych kwasów tłuszczowych. Podczas postu większość tkanek wykorzystuje kwasy tłuszczowe jako źródło energii, podczas gdy mózg opiera się na glukozie i ciałach ketonowych wytwarzanych przez hepatocyty (ciała ketonowe mogą być wytwarzane z acetylo-CoA powstającego w wyniku β-utleniania kwasów tłuszczowych lub z aminokwasów ketogennych). W fazie ketogenicznej postu ciała ketonowe osiągają stężenia w zakresie milimolowym, rozpoczynając typowo po 2 dniach od rozpoczęcia postu. Wraz z pochodzącą z tłuszczu gliceryną i aminokwasami, ciała ketonowe napędzają glukoneogenezę, która utrzymuje poziom glukozy na poziomie około 3 mM (4 mg na dl), który jest w większości wykorzystywany przez mózg.

Glikokortykosteroidy i adrenalina również przyczyniają się do ukierunkowania adaptacji metabolicznych do czczo, pomagając utrzymać poziom cukru we krwi i stymulując lipolizę20,21. Warto zauważyć, że chociaż post może przynajmniej tymczasowo zwiększyć poziom GH (w celu zwiększenia glukoneogenezy i lipolizy oraz zmniejszenia obwodowego wychwytu glukozy), post zmniejsza poziomy IGF1. Ponadto, w warunkach na czczo, aktywność biologiczna IGF1 jest częściowo ograniczona przez wzrost poziomu białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGFBP1), które wiąże się z krążącym IGF1 i zapobiega jego interakcji z odpowiednim receptorem na powierzchni komórki22.

Wreszcie, post zmniejsza poziom krążącej leptyny, hormonu wytwarzanego głównie przez adipocyty, który hamuje głód, jednocześnie zwiększając poziom adiponektyny, która zwiększa rozkład kwasów tłuszczowych23,24. Podsumowując, cechami charakterystycznymi ogólnoustrojowej odpowiedzi ssaków na post są niskie poziomy glukozy i insuliny, wysokie poziomy glukagonu i ciał ketonowych, niskie poziomy IGF1 i leptyny oraz wysokie poziomy adiponektyny.

Odpowiedź komórkowa na post

Reakcja zdrowych komórek na post jest ewolucyjnie zachowana i nadaje komórkom ochronę, a przynajmniej w organizmach modelowych wykazano, że zwiększa długość życia i zdrowie12,22,25-31. IGF1 sygnalizacja kaskada to podstawa sygnalizacja szlak zaangażowany w pośredniczenie w efektach postu na poziomie komórkowym. Przy normalnym odżywianiu spożycie białka i zwiększony poziom aminokwasów zwiększają poziom IGF1 i stymulują aktywność AKT i mTOR, zwiększając w ten sposób syntezę białek. I odwrotnie, podczas postu poziomy IGF1 i dalsze szlaki sygnałowe zmniejszają się, zmniejszając pośredniczone przez AKT hamowanie czynników transkrypcyjnych ssaków FOXO i umożliwiając tym czynnikom transkrypcyjnym transaktywację genów, co prowadzi do aktywacji enzymów, takich jak oksygenaza hemowa 1 (HO1), dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) i katalaza o działaniu przeciwutleniającym i ochronnym32. Wysoki poziom glukozy stymuluje kinazę białkową A (PKA) sygnalizacja, który negatywnie reguluje główny czujnik energii kinazę białkową aktywowaną przez AMP (AMPK)35, co z kolei zapobiega ekspresji czynnika transkrypcyjnego odporności na stres białka odpowiedzi na wczesny wzrost 1 (EGR1) (Msn2 i/lub Msn4 u drożdży)26,36 XNUMX.

Post i wynikająca z tego restrykcja glukozy hamują aktywność PKA, zwiększają aktywność AMPK i aktywują EGR1, a tym samym osiągają efekty ochronne dla komórek, w tym mięśnia sercowego22,25,26. Wreszcie, post i pryszczyca (ich skład patrz poniżej) mają również zdolność promowania efektów regeneracyjnych (ramka 1) przez mechanizmy molekularne, z których niektóre są związane z rakiem, takie jak zwiększona autofagia lub indukcja aktywności sirtuin22,37 .

Podejścia dietetyczne w przypadku FMD raka

Podejścia dietetyczne oparte na poście, które zostały dokładniej zbadane w onkologii, zarówno przedklinicznie, jak i klinicznie, obejmują głodówkę (powstrzymanie się od wszelkich pokarmów i napojów z wyjątkiem wody) oraz pryszczycę11,12,17,25,26,50 (tab. 60). Wstępne dane kliniczne wskazują, że do osiągnięcia klinicznie znaczących efektów w onkologii, takich jak zapobieganie uszkodzeniom DNA zdrowych tkanek wywołanym przez chemioterapię i pomoc w utrzymaniu pacjent jakość życia podczas chemioterapii52,53,61.

Jednak większość pacjentów odmawia lub ma trudności z zakończeniem postu na wodzie, a potencjalne ryzyko związanego z przedłużonym niedoborem kalorii i mikroelementów jest trudne do uzasadnienia. FMD to medycznie opracowane schematy dietetyczne o bardzo niskiej zawartości kalorii (tj. typowo od 300 do 1,100 kcal dziennie), cukrów i białek, które odtwarzają wiele efektów postu wyłącznie na wodzie, ale z lepszą podatnością pacjenta i zmniejszonym ryzykiem żywieniowym22,61,62, 3. Podczas pryszczycy pacjenci zazwyczaj otrzymują nieograniczoną ilość wody, małe, wystandaryzowane porcje bulionów warzywnych, zup, soków, batoników orzechowych, herbatek ziołowych oraz suplementy mikroelementów. W badaniu klinicznym obejmującym 5 miesięczne cykle 1-dniowej pryszczycy u ogólnie zdrowych osób dieta była dobrze tolerowana i powodowała zmniejszenie tkanki tłuszczowej tułowia i całkowitej tkanki tłuszczowej, ciśnienia krwi oraz poziomu IGF62. W poprzednich i trwających onkologicznych badaniach klinicznych, na czczo lub FMD były zazwyczaj podawane co 3 tygodnie, na przykład w połączeniu ze schematami chemioterapii, a ich czas trwania wahał się od 4 do 1 dni5 . Co ważne, w badaniach tych nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych (poziom G52,53,58,61,63 lub wyższy, zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events)68.

Diety Ketogeniczne

Diety ketogeniczne (KD) to schematy żywieniowe o normalnej kaloryczności, wysokiej zawartości tłuszczu i niskiej zawartości węglowodanów69,70. W klasycznym KD stosunek masy tłuszczu do łącznej masy węglowodanów i białek wynosi 4:1. Warto zauważyć, że FMD są również ketogenne, ponieważ mają wysoką zawartość tłuszczu i mają zdolność do wywoływania znacznego podwyższenia (~ 0.5 mmol na litr) poziomów krążących ciał ketonowych. U ludzi KD może również obniżyć poziom IGF1 i insuliny (o ponad 20% w stosunku do wartości wyjściowych), chociaż na efekty te mają wpływ poziomy i rodzaje węglowodanów i białek w diecie71. KDs mogą obniżać poziom glukozy we krwi, ale zwykle pozostają w normalnym zakresie (tj. >4.4 mmol na litr)71.

Warto zauważyć, że KDs mogą być skuteczne w zapobieganiu wzrostowi poziomu glukozy i insuliny, który zwykle występuje w odpowiedzi na inhibitory PI3K, co zaproponowano w celu ograniczenia ich skuteczności72. Tradycyjnie KD były stosowane w leczeniu padaczki lekoopornej, głównie u dzieci69. W modelach mysich KD wywołują efekty przeciwnowotworowe, szczególnie w przypadku glejaka wielopostaciowego70,72. Badania kliniczne wskazują, że KD prawdopodobnie nie mają istotnej aktywności terapeutycznej, gdy są stosowane jako pojedyncze leki u pacjentów z rakiem i sugerują, że potencjalnych korzyści z tych diet należy szukać w połączeniu z innymi podejściami, takimi jak chemioterapia, radioterapia, leczenie antyangiogenne, inhibitory PI86K i FMD72,73.

Zgłaszano, że KD mają działanie neuroprotekcyjne w nerwach obwodowych i hipokampie87,88. Pozostaje jednak ustalić, czy KD mają również działanie proregeneracyjne podobne do postu lub FMD (ramka 1) i czy KD można również stosować do ochrony żywych ssaków przed toksycznością chemioterapii. Warto zauważyć, że efekty regeneracyjne postu lub pryszczycy wydają się być maksymalizowane przez przejście z trybu odpowiedzi głodowej, który obejmuje rozpad składników komórkowych i śmierć wielu komórek, oraz okres ponownego odżywiania, w którym komórki i tkanki przechodzą rekonstrukcja22. Ponieważ KD nie wymuszają przejścia w tryb głodu, nie promują poważnego rozpadu składników wewnątrzkomórkowych i tkanek oraz nie obejmują okresu ponownego odżywiania, jest mało prawdopodobne, aby spowodowały rodzaj skoordynowanej regeneracji obserwowanej podczas ponownego odżywiania pryszczycy.

Ograniczenie kalorii

Podczas gdy chroniczne ograniczanie kalorii (CR) i diety z niedoborem określonych aminokwasów bardzo różnią się od okresowych postów, dzielą one z postem i FMD mniej lub bardziej selektywne ograniczenie składników odżywczych i mają działanie przeciwnowotworowe81,89. CR zazwyczaj wiąże się z chroniczną redukcją poboru energii o 112% w stosunku do standardowego spożycia kalorii, co pozwoliłoby osobie na utrzymanie prawidłowej masy ciała20. Jest bardzo skuteczny w zmniejszaniu czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i częstości występowania raka u organizmów modelowych, w tym u naczelnych30.

Jednak CR może powodować działania niepożądane, takie jak zmiany w wyglądzie fizycznym, zwiększona wrażliwość na zimno, zmniejszona siła, nieregularne miesiączki, bezpłodność, utrata libido, osteoporoza, wolniejsze gojenie się ran, obsesja na punkcie jedzenia, drażliwość i depresja. U pacjentów z chorobą nowotworową istnieją poważne obawy, że może to nasilić niedożywienie i nieuchronnie spowodować nadmierną utratę beztłuszczowej masy ciała18,113. CR zmniejsza stężenie glukozy we krwi na czczo, chociaż pozostaje ono w granicach normy116. U ludzi przewlekła CR nie wpływa na poziomy IGF114, chyba że wdrożono również umiarkowane ograniczenie białka1.

Badania pokazują, że zmniejszając sygnalizację mTORC1 w komórkach Panetha, CR wzmacnia funkcję ich komórek macierzystych, a także chroni rezerwowe jelitowe komórki macierzyste przed uszkodzeniem DNA118,119, ale nie wiadomo, czy CR wywołuje również efekty proregeneracyjne w innych narządach. Zatem dostępne dane sugerują, że post i pryszczyca tworzą profil metaboliczny, regeneracyjny i ochronny, który jest odrębny i prawdopodobnie silniejszy niż ten wywołany przez KD lub CR.

Post i pryszczyca w terapii: wpływ na poziomy hormonów i metabolitów

Wiele zmian poziomu krążących hormonów i metabolitów, które zwykle obserwuje się w odpowiedzi na post, może wywierać działanie przeciwnowotworowe (tj. obniżony poziom glukozy, IGF1, insuliny i leptyny oraz zwiększony poziom adiponektyny)23,120,121 i/lub zapewnić ochronę zdrowych tkanek przed skutkami ubocznymi (tj. obniżony poziom IGF1 i glukozy). Ponieważ ciała ketonowe mogą hamować deacetylazy histonowe (HDAC), wywołany postem wzrost ciał ketonowych może pomóc spowolnić wzrost guza i promować różnicowanie poprzez mechanizmy epigenetyczne122.

Jednak wykazano, że acetooctan ciała ketonowego przyspiesza, zamiast zmniejszać, wzrost niektórych nowotworów, takich jak czerniak ze zmutowanym BRAF123. Te zmiany, dla których istnieją najsilniejsze dowody na rolę w korzystnym wpływie postu i pryszczycy na raka, to obniżenie poziomów IGF1 i glukozy. Na poziomie molekularnym post lub FMD zmniejsza wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne, w tym sygnalizację IGF1R�AKT�mTOR�S6K i cAMP�PKA, zwiększa autofagię, pomaga normalnym komórkom wytrzymać stres i promuje odporność przeciwnowotworową25,29,56,124

Różnicowa odporność na stres: zwiększenie tolerancji na chemioterapię

Niektóre ortologi onkogenów drożdży, takie jak Ras i Sch9 (funkcjonalny ortolog ssaków S6K), są w stanie zmniejszyć odporność na stres w organizmach modelowych27,28. Ponadto mutacje aktywujące IGF1R, RAS, PI3KCA lub AKT lub inaktywujące PTEN są obecne w większości ludzkich nowotworów10. Razem doprowadziło to do hipotezy, że głód wywołałby odwrotne skutki w komórkach nowotworowych w porównaniu z normalnymi pod względem ich zdolności do przeciwstawiania się stresorom komórkowym, w tym chemioterapeutykom. Innymi słowy, głód może prowadzić do dyferencjał odporność na stres (DSR) między komórkami normalnymi i nowotworowymi.

Zgodnie z hipotezą DSR normalne komórki reagują na głód poprzez obniżenie poziomu biogenezy i/lub składania genów związanych z proliferacją i rybosomami, co zmusza komórki do przejścia w tryb samoutrzymania i chroni je przed uszkodzeniami powodowanymi przez chemioterapię, radioterapię i inne czynniki toksyczne. Z kolei w komórkach nowotworowych temu samoutrzymującemu się trybowi zapobiegają zmiany onkogenne, które powodują konstytutywne zahamowanie szlaków odpowiedzi na stres12 (ryc. 1). Zgodnie z modelem DSR, krótkotrwała głodówka lub delecja protoonkogenu homologi (to jest Sch9 lub zarówno Sch9, jak i Ras2) zwiększona ochrona Saccharomyces cerevisiae przed stresem oksydacyjnym lub lekami chemioterapeutycznymi nawet 100-krotnie w porównaniu z komórkami drożdży eksprymującymi konstytutywnie aktywny onkogen odpowiednik Ras2val19.

Podobne wyniki uzyskano w komórkach ssaków: ekspozycja na pożywkę o niskiej zawartości glukozy chroniła pierwotne mysie komórki glejowe przed toksycznością nadtlenku wodoru lub cyklofosfamidu (chemoterapeutyk prooksydacyjny), ale nie chroniła mysich, szczurzych i ludzkich linii komórkowych glejaka i nerwiaka niedojrzałego. Zgodnie z tymi obserwacjami, dzień 2 poszczenie skutecznie zwiększyło przeżywalność myszy leczonych dużą dawką etopozydu w porównaniu z myszami niegłodzonymi i zwiększyło przeżywalność nerwiaka niedojrzałego alloprzeszczep myszy w porównaniu z niegłodzonymi myszami z nowotworem12.

Późniejsze badania wykazały, że zmniejszona sygnalizacja IGF1 w odpowiedzi na post chroni pierwotny glej i neurony, ale nie komórki glejaka i nerwiaka niedojrzałego, przed cyklofosfamidem i związkami prooksydacyjnymi oraz chroni embrionalne fibroblasty myszy przed doksorubicyną29. Myszy z niedoborem IGF1 w wątrobie (LID), transgeniczne zwierzęta z warunkową delecją genu Igf1 w wątrobie, które wykazują 70-80% redukcję poziomów krążącego IGF1 (poziomy podobne do tych osiąganych przez 72-godzinną głodówkę u myszy) 29,125 były chronione przed trzech z czterech badanych leków chemioterapeutycznych, w tym doksorubicyny.

Badania histologiczne wykazały objawy miopatii sercowej wywołanej doksorubicyną tylko u myszy kontrolnych leczonych doksorubicyną, ale nie u myszy LID. W doświadczeniach na zwierzętach z czerniakiem leczonych doksorubicyną nie zaobserwowano różnic w postępie choroby między myszami kontrolnymi i myszami LID, co wskazuje, że komórki nowotworowe nie były chronione przed chemioterapią przez obniżone poziomy IGF1. Jednak ponownie myszy LID z nowotworem wykazywały niezwykłą przewagę przeżywalności w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi dzięki ich zdolności do wytrzymywania toksyczności doksorubicyny29. Podsumowując, wyniki te potwierdziły, że obniżenie poziomu IGF1 jest kluczowym mechanizmem, dzięki któremu post zwiększa tolerancję chemioterapii.

Zarówno deksametazon, jak i inhibitory mTOR są szeroko stosowane w leczeniu raka, zarówno ze względu na ich skuteczność jako środków przeciwwymiotnych, jak i antyalergiczne (czyli kortykosteroidy) lub dla nich przeciwnowotworowy właściwości (czyli kortykosteroidy i inhibitory mTOR). Jednak jednym z ich głównych i często ograniczających dawkę skutków ubocznych jest hiperglikemia. Zgodne z poglądem, że zwiększona glukoza�cAMP� PKA sygnalizacja zmniejsza oporność na toksyczność leków chemioterapeutycznych12,26,126, zarówno deksametazonu i rapamycyna zwiększa toksyczność doksorubicyny w mysich kardiomiocytach i myszach26. Co ciekawe, możliwe było odwrócenie takiej toksyczności poprzez obniżenie poziomu glukozy we krwi poprzez zastrzyki z insuliny na czczo lub26.

Te interwencje zmniejszają aktywność PKA, jednocześnie zwiększając aktywność AMPK, a tym samym aktywując EGR1, co wskazuje, że sygnalizacja cAMP™ PKA pośredniczy w wywołanym na czczo DSR przez EGR1 (ref. 26). EGR1 promuje również ekspresję kardioprotekcyjnych peptydów, takich jak przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP) i peptyd natriuretyczny typu B (BNP) w tkance serca, co przyczynia się do oporności na doksorubicynę. Ponadto post i/lub pryszczyca mogą chronić myszy przed kardiomiopatią wywołaną przez doksorubicynę poprzez zwiększenie autofagii, co może sprzyjać zdrowiu komórek poprzez zmniejszenie produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) poprzez eliminację dysfunkcyjnych mitochondriów i usuwanie toksycznych agregatów.

Oprócz zmniejszenia toksyczności komórek wywołanej chemioterapią i zwiększenia przeżywalności myszy leczonych chemioterapią, cykle postu indukują regenerację szpiku kostnego i zapobiegają immunosupresji powodowanej przez cyklofosfamid w sposób związany z PKA i IGF1. Tak więc przekonujące wyniki badań przedklinicznych wskazują na potencjał postu i pryszczycy w zwiększaniu tolerancji chemioterapii i unikaniu poważnych skutków ubocznych. Ponieważ wstępne dane kliniczne dodatkowo potwierdzają ten potencjał, te badania przedkliniczne stanowią mocne uzasadnienie dla oceny FMD w randomizowanych badaniach klinicznych z TEAE jako pierwszorzędowym punktem końcowym.

Różnicowe uczulenie na stres: zwiększenie śmierci komórek rakowych

Większość interwencji dietetycznych, w tym post i pryszczyca, stosowana samodzielnie, ma ograniczony wpływ na progresję raka. Zgodnie z hipotezą różnicowego uczulenia na stres (DSS), połączenie postu lub pryszczycy z drugim leczeniem jest znacznie bardziej obiecujące11,12. Hipoteza ta przewiduje, że chociaż komórki nowotworowe są w stanie przystosować się do ograniczonego stężenia tlenu i składników odżywczych, wiele rodzajów komórek nowotworowych nie jest w stanie przeprowadzić zmian, które umożliwiłyby przetrwanie w ubogim w składniki odżywcze i toksycznym środowisku generowanym przez połączenie postu i chemioterapii , Na przykład. Wczesne eksperymenty na raku piersi, czerniaku i komórki glejaka wykazały paradoksalny wzrost ekspresji genów związanych z proliferacją lub biogenezy rybosomów i genów składania w odpowiedzi na post11,12. Takim zmianom towarzyszyła nieoczekiwana aktywacja AKT i S6K, skłonność do generowania uszkodzeń ROS i DNA oraz uczulenie na leki uszkadzające DNA (poprzez DSS)11.

Uważamy, że taka niewłaściwa odpowiedź komórek nowotworowych na zmienione warunki, w tym obniżenie poziomu IGF1 i glukozy spowodowane głodzeniem lub pryszczycą, jest kluczowym mechanizmem leżącym u podstaw przeciwnowotworowy właściwości tych interwencji dietetycznych i ich potencjalną przydatność do oddzielenia skutków leczenia przeciwnowotworowego na komórkach prawidłowych i złośliwych11,12 (ryc. 1). Zgodnie z hipotezą DSS, okresowe cykle głodówek lub pryszczycy wystarczają do spowolnienia wzrostu wielu rodzajów guz komórek, począwszy od linii komórek guzów litych, a skończywszy na komórkach białaczki limfatycznej, u myszy i, co najważniejsze, uwrażliwić komórki nowotworowe na chemioterapeutyki, radioterapię i inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI)11,17,22,25,50,54, 57,59,60,124,127,128.

Zmniejszając dostępność glukozy i zwiększając β-oksydację kwasów tłuszczowych, post lub FMD mogą również sprzyjać przejściu z tlenowej glikolizy (efekt Warburga) do mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej w komórkach nowotworowych, co jest niezbędne do podtrzymania wzrostu komórek nowotworowych w najbardziej ubogim w składniki odżywcze środowisku50 (Rys. 2). Ta zmiana prowadzi do zwiększonej produkcji ROS11 w wyniku zwiększonej aktywności oddechowej mitochondriów i może również obejmować zmniejszenie komórkowego potencjału redoks z powodu zmniejszonej syntezy glutationu z glikolizy i szlaku pentozofosforanowego50. Połączone działanie wzmocnienia ROS i zmniejszonej ochrony antyoksydacyjnej zwiększa stres oksydacyjny w komórkach nowotworowych i wzmacnia działanie chemioterapeutyków. W szczególności, ponieważ wysoka aktywność glikolityczna wykazana przez wysoką produkcję mleczanów jest predykatorem agresywności i skłonności do przerzutów w kilku rodzajach raka129, antywarburgowskie efekty postu lub pryszczycy mogą być szczególnie skuteczne przeciwko rakom agresywnym i przerzutowym.

Oprócz zmiany metabolizmu post lub FMD wywołują inne zmiany, które mogą promować DSS w komórkach raka trzustki. Post zwiększa poziom ekspresji równoważący transporter nukleozydu 1 (ENT1), transporter gemcytabiny przez błonę komórkową, co prowadzi do poprawy działania tego leku128. W komórkach raka piersi post powoduje modyfikację REV2, w której pośredniczy SUMO3 i/lub SUMO1, polimeraza DNA i białko wiążące p53. Ta modyfikacja zmniejsza zdolność REV127 do hamowania p1, prowadząc do zwiększonej transkrypcji genów proapoptotycznych, w której pośredniczy p53, i ostatecznie do śmierci komórek nowotworowych (ryc. 53). Post zwiększa również zdolność powszechnie podawanych TKI do zatrzymywania wzrostu i/lub śmierci komórek nowotworowych poprzez wzmocnienie hamowania sygnalizacji MAPK, a tym samym blokowanie ekspresji genów zależnej od czynnika transkrypcyjnego E2F, ale także poprzez zmniejszenie wychwytu glukozy2.

Wreszcie, post może zwiększyć poziom receptora leptyny i jego niższego rzędu sygnalizacja przez domenę białkową PR/SET 1 (PRDM1), a tym samym hamują inicjację i odwracają progresję ostrej limfoblastycznej limfocytów B i limfocytów T białaczka (ALL), ale nie ostrej szpiku białaczka (AML)55. Co ciekawe, niezależne badanie wykazało, że prekursory limfocytów B wykazują stan chronicznego ograniczenia dostaw glukozy i energii narzucony przez czynniki transkrypcyjne PAX5 i IKZF1 (ref. 130). Wykazano, że mutacje w genach kodujących te dwa białka, które są obecne w ponad 80% przypadków ALL z komórek pre-B, zwiększają wychwyt glukozy i poziomy ATP. Jednak odtworzenie PAX5 i IKZF1 w komórkach preB-ALL doprowadziło do kryzysu energetycznego i śmierci komórek. W połączeniu z poprzednim badaniem ta praca wskazuje, że ALL może być wrażliwa na ograniczenia żywieniowe i energetyczne narzucone przez post, co prawdopodobnie stanowi dobrego kandydata klinicznego do testowania skuteczności postu lub pryszczycy.

Warto zauważyć, że jest prawdopodobne, że wiele typów komórek nowotworowych, w tym AML29, może nabrać oporności poprzez obejście zmian metabolicznych narzuconych przez post lub pryszczycę, co dodatkowo zwiększa heterogeniczność metaboliczna, która charakteryzuje wiele nowotworów129. Zatem głównym celem na najbliższą przyszłość będzie identyfikacja typów raka, które są najbardziej podatne na te schematy żywieniowe za pomocą biomarkerów. Z drugiej strony, w połączeniu ze standardowymi terapiami, post lub pryszczyca rzadko powodowały nabycie oporności w mysich modelach raka, a oporność na post w połączeniu z chemioterapią jest również rzadkością w badaniach in vitro, co podkreśla znaczenie identyfikacji terapii, które, w połączeniu z pryszczycą powodują silne działanie toksyczne na komórki nowotworowe przy minimalnej toksyczności dla normalnych komórek i tkanek11,17,50,55.

Wzmocnienie odporności przeciwnowotworowej przez post lub pryszczycę

Ostatnie dane sugerują, że post lub pryszczyca same w sobie, a w większym stopniu w połączeniu z chemioterapią, wyzwalają ekspansję komórek progenitorowych układu limfatycznego i promują guz atak immunologiczny poprzez różne mechanizmy25,56,60,124. FMD zmniejszyło ekspresję HO1, białka, które zapewnia ochronę przed uszkodzeniami oksydacyjnymi i apoptozą, w komórkach nowotworowych in vivo, ale zwiększyło ekspresję HO1 w normalnych komórkach124,131. Obniżenie poziomu HO1 w komórkach nowotworowych pośredniczy w chemosensytyzacji indukowanej przez FMD poprzez zwiększenie cytotoksyczności zależnej od limfocytów naciekających guz CD8+, co może być ułatwione przez obniżenie regulatorowych limfocytów T124 (ryc. 2). Inne badanie, które potwierdziło zdolność postu lub mimetyków FMD i CR do poprawy nadzoru immunologicznego przeciwnowotworowego, sugeruje, że przeciwnowotworowe działanie postu lub FMD może dotyczyć raków kompetentnych w autofagii, ale nie z niedoborem autofagii56. Wreszcie, niedawne badanie postu co drugi dzień przez 2 tygodnie na mysim modelu raka okrężnicy wykazało, że aktywując autofagię w komórkach nowotworowych, post zmniejsza ekspresję CD73, aw konsekwencji zmniejsza wytwarzanie immunosupresyjnej adenozyny przez komórki rakowe60. Ostatecznie wykazano, że obniżenie CD73 poprzez post zapobiega przesunięciu makrofagów do fenotypu immunosupresyjnego M2 (ryc. 2). Na podstawie tych badań można spekulować, że FMD mogą być szczególnie przydatne zamiast lub w połączeniu z inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych132, szczepionkami przeciwnowotworowymi lub innymi lekami wywołującymi przeciwnowotworowy odporność, w tym niektóre konwencjonalne chemioterapeutyki133.

Diety przeciwnowotworowe w modelach myszy

Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badań przedklinicznych postu lub FMD na zwierzęcych modelach raka, w tym modeli raka z przerzutami (Tabela 2), pokazują, że okresowe głodzenie lub FMD osiągają plejotropowe działanie przeciwnowotworowe i wzmacniają działanie chemioterapeutyków i TKI, jednocześnie wywierając działanie ochronne i regeneracyjne w wielu narządach22,25. Osiągnięcie tych samych efektów bez postu i/lub pryszczycy wymagałoby najpierw zidentyfikowania, a następnie zastosowania wielu skutecznych, drogich i często toksycznych leków i prawdopodobnie byłoby bez korzyści w postaci indukowania ochrony zdrowych komórek. Warto zauważyć, że w co najmniej dwóch badaniach poszczenie w połączeniu z chemioterapią okazało się jedyną interwencją zdolną do osiągnięcia albo całkowitej regresji nowotworu, albo długoterminowego przeżycia u zgodnej frakcji leczonych zwierząt11,59

Przewlekłe KD wykazują również a guz efekt opóźnienia wzrostu, gdy jest stosowany jako monoterapia, szczególnie w modelach myszy z rakiem mózgu77,78,80. Glejaki u myszy utrzymywanych na przewlekłym KD mają zmniejszoną ekspresję markera niedotlenienia anhydrazy węglanowej 82,84,134 i czynnika indukowanego niedotlenieniem 9a, zmniejszoną aktywację czynnika jądrowego-κB i zmniejszoną ekspresję markera naczyniowego (to jest receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego 1, metaloproteinaza macierzy 2 i wimentyna)2. W wewnątrzczaszkowym mysim modelu glejaka, myszy karmione KD wykazywały wzrost reagujący na nowotwór wrodzonych i nabytych odpowiedzi immunologicznych, w których pośredniczą głównie limfocyty T CD8+79. Wykazano, że KD poprawiają aktywność karboplatyny, cyklofosfamidu i radioterapii w glejakach, raku płuc i mysie modele nerwiaka niedojrzałego73. Ponadto ostatnie badanie pokazuje, że KD może być bardzo przydatny w połączeniu z inhibitorami PI75,135K3. Blokując insulinę sygnalizacja, środki te sprzyjają rozkładowi glikogenu w wątrobie i zapobiegają wychwytowi glukozy w mięśniach szkieletowych, co prowadzi do przejściowego hiperglikemia oraz do kompensacyjnego uwalniania insuliny z trzustki (zjawisko znane jako „insulinowe sprzężenie zwrotne”). Z kolei to podnieść w poziomach insuliny, które mogą się przedłużać, szczególnie u pacjentów z insulinoopornością, reaktywuje PI3K�mTOR sygnalizacja in guzy, co znacznie ogranicza korzyści ze stosowania inhibitorów PI3K. Wykazano, że KD jest bardzo skuteczny w zapobieganiu sprzężeniu zwrotnemu insuliny w odpowiedzi na te leki i znacznie poprawia ich aktywność przeciwnowotworową u myszy. Wreszcie, zgodnie z badaniem na mysim modelu kacheksji wywołanej nowotworem (guzy MAC16), KD mogą pomóc w zapobieganiu utracie tkanki tłuszczowej i beztłuszczowej masy ciała u pacjentów z rakiem85.

CR zmniejsza powstawanie nowotworów w genetycznych mysich modelach raka, mysich modelach ze spontanicznym powstawaniem nowotworów i mysich modelach raka indukowanych przez czynniki rakotwórcze, a także u małp91,92,97,98,101,102,104. Dla kontrastu, badanie wykazało, że CR od średniego wieku faktycznie zwiększa częstość występowania nowotworów komórek plazmatycznych u myszy C106,108,109,136Bl/138. Jednak w tym samym badaniu CR wydłużyło również maksymalną długość życia o około 57%, a obserwowany wzrost zachorowalności na raka przypisywano zwiększonej długowieczności myszy poddawanych CR, wieku, w którym nowotworowy myszy poddane CR padły, a odsetek nowotworowy myszy poddawane CR, które zmarły. W związku z tym autorzy doszli do wniosku, że CR prawdopodobnie opóźnia promocję i/lub progresję istniejących nowotworów układu limfatycznego. Metaanaliza porównująca przewlekłą CR z przerywaną CR pod względem ich zdolności do zapobiegania nowotworom u gryzoni wykazała, że ​​przerywana CR jest bardziej skuteczna w genetycznie zmodyfikowanych modelach myszy, ale jest mniej skuteczna w modelach szczurów indukowanych chemicznie90. Wykazano, że CR zwalnia guz wzrostu i/lub wydłużenia przeżycia myszy w różnych mysich modelach raka, w tym raka jajnika i trzustki140,94 oraz nerwiaka niedojrzałego81.

Co ważne, CR poprawiło aktywność leczenia przeciwnowotworowego w kilku modelach raka, w tym aktywność przeciwciała antyIGF1R (ganitumab) przeciwko rakowi prostaty141, cyklofosfamid przeciwko komórkom nerwiaka niedojrzałego135 i hamowanie autofagii w ksenoprzeszczepach komórek nabłonka nerki nieśmiertelnej myszy przekształconej HRAS-G12V100. Jednak CR lub KD w połączeniu z terapiami przeciwnowotworowymi wydają się być mniej skuteczne niż post. Badanie na myszach wykazało, że w przeciwieństwie do samego postu, sama CR nie była w stanie zmniejszyć wzrostu podskórnie rosnących glejaków myszy GL26 i ponownie, w przeciwieństwie do krótkotrwałego postu, CR nie zwiększała aktywności cisplatyny przeciwko podskórnej piersi 4T1 nowotwory51. W tym samym badaniu post okazał się znacznie skuteczniejszy niż CR i KD w zwiększaniu tolerancji doksorubicyny51. Chociaż post lub FMD, CR i KD prawdopodobnie działają i modulują nakładanie się sygnalizacja dróg oddechowych, post lub pryszczyca prawdopodobnie wpływają na te mechanizmy w bardziej drastyczny sposób podczas intensywnej fazy ostrej, trwającej maksymalnie kilka dni.

Faza ponownego karmienia może wtedy faworyzować przywrócenia homeostazy całego organizmu, ale także aktywują i pobudzają mechanizmy, które mogą sprzyjać rozpoznawaniu i usuwaniu guz i regenerować zdrowe komórki. CR i KD są przewlekłymi interwencjami, które są w stanie jedynie w umiarkowanym stopniu zahamować szlak odżywczy, prawdopodobnie bez osiągnięcia pewnych progów niezbędnych do poprawy działania leków przeciwnowotworowych, jednocześnie nakładając duże obciążenie i często postępującą utratę masy ciała. CR i KD jako przewlekłe schematy żywieniowe u pacjentów z chorobą nowotworową są trudne do wdrożenia i prawdopodobnie wiążą się z ryzykiem zdrowotnym. CR prawdopodobnie doprowadziłaby do poważnej utraty beztłuszczowej masy ciała i redukcji hormonów steroidowych i prawdopodobnie funkcji odpornościowych142. Przewlekłe KD są również związane z podobnymi, choć mniej poważnymi skutkami ubocznymi143. Tak więc okresowe posty i cykle FMD trwające krócej niż 5 dni, stosowane wraz ze standardowymi terapiami, mają duży potencjał poprawy leczenia raka przy jednoczesnym ograniczeniu jego skutków ubocznych. W szczególności ważne będzie zbadanie wpływu kombinacji okresowych FMD i przewlekłych ChK i standardowe terapie, szczególnie w leczeniu agresywnych nowotworów, takich jak glejak.

Post i pryszczyca w profilaktyce raka

Badania epidemiologiczne i badania na zwierzętach, w tym na małpach108,109,144, oraz na ludziach potwierdzają tezę, że przewlekła CR i okresowa głodówka i/lub pryszczyca mogą mieć działanie zapobiegające nowotworom u ludzi. Niemniej jednak CR raczej nie może zostać wdrożona w populacji ogólnej ze względu na kwestie zgodności i możliwe skutki uboczne115. Tak więc, podczas gdy oparte na dowodach zalecenia dotyczące żywności, którą należy preferować (lub której należy unikać), a także zalecenia dotyczące stylu życia w celu zmniejszenia ryzyka raka, stają się ustalone6,8,9,15, obecnie celem jest zidentyfikowanie i być może standaryzacja dobrze tolerowanych, okresowych schematy dietetyczne z niskimi lub zerowymi skutkami ubocznymi i ocenić ich skuteczność w zapobieganiu nowotworom w badaniach klinicznych.

Jak omówiono wcześniej, cykle FMD powodują obniżenie poziomu IGF1 i glukozy oraz podwyższenie poziomu IGFBP1 i ciał ketonowych, które są zmianami podobnymi do tych spowodowanych przez sam post i są biomarkerami odpowiedzi na czczo22. Kiedy myszy C57Bl/6 (które rozwijają się spontanicznie guzy(głównie chłoniaki w miarę starzenia się) karmiono taką FMD przez 4 dni dwa razy w miesiącu począwszy od wieku średniego i dietą ad libitum w okresie pomiędzy cyklami pryszczycy, częstość występowania nowotworów zmniejszyła się z około 70% u myszy na diecie kontrolnej do około 40% u myszy z grupy pryszczycy (ogólna redukcja o 43%)22. Ponadto pryszczyca opóźniła o ponad 3 miesiące występowanie zgonów związanych z nowotworami, a liczba zwierząt z mnogimi nieprawidłowymi zmianami była ponad trzykrotnie wyższa w grupie kontrolnej niż u myszy z pryszczycą, co wskazuje, że wiele guzy u myszy z pryszczycą były mniej agresywne lub łagodne.

Poprzednie badanie postu co drugi dzień, które przeprowadzono na myszach w średnim wieku przez łącznie 4 miesiące, również wykazało, że post zmniejszył częstość występowania chłoniaka, zmniejszając go z 33% (dla myszy kontrolnych) do 0% (u myszy na czczo). zwierząt)145, chociaż ze względu na krótki czas trwania badania nie wiadomo, czy ten schemat postu zapobiegł lub po prostu opóźnił guz początek. Co więcej, co drugi dzień postu narzuca 15 dni w miesiącu pełnego postu wyłącznie na wodzie, podczas gdy w eksperymencie pryszczycy opisanym powyżej myszy poddano diecie, która zapewniała ograniczoną ilość pożywienia tylko przez 8 dni w miesiącu. U ludzi wykazano, że 3 cykle 5-dniowej FMD raz w miesiącu zmniejszają otyłość brzuszną i markery stanu zapalnego, a także poziomy IGF1 i glukozy u osób z podwyższonym poziomem tych markerów62, co wskazuje, że okresowe stosowanie FMD może potencjalnie mieć działanie zapobiegawcze w przypadku nowotworów związanych z otyłością lub stanem zapalnym, ale także innych nowotworów u ludzi, jak wykazano w przypadku myszy22.

Dlatego też obiecujące wyniki badań przedklinicznych w połączeniu z danymi klinicznymi dotyczącymi wpływu pryszczycy na czynniki ryzyka dla związane ze starzeniem się chorób, w tym raka62, stanowią wsparcie dla przyszłych randomizowanych badań pryszczycy jako potencjalnie skutecznego narzędzia zapobiegania rakowi, a także innym związane ze starzeniem się stany przewlekłe u ludzi.

Zastosowanie kliniczne w onkologii

Na dzień dzisiejszy opublikowano cztery studia wykonalności stosowania diety na czczo i pryszczycy u pacjentów poddawanych chemioterapii52,53,58,61. W serii przypadków 10 pacjentów z rozpoznaniem różnych rodzajów raka, w tym raka piersi, prostaty, jajnika, macicy, płuc i przełyku, którzy dobrowolnie pościli do 140 godzin przed i/lub do 56 godzin po chemioterapii, nie stwierdzono żadnych poważnych skutków ubocznych przez sam post odnotowano inne niż głód i zawroty głowy58. Ci pacjenci (sześciu), którzy przeszli chemioterapię z postem i bez, zgłosili znaczną redukcję zmęczenia, osłabienia i działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego podczas postu. Ponadto u tych pacjentów, u których można było ocenić progresję nowotworu, post nie zapobiegł wywołanemu chemioterapią zmniejszeniu objętości guza lub markerów nowotworowych. W innym badaniu 13 kobiet z rakiem piersi w stadium II/III HER2-ujemnym (znanym również jako ERBB2) i otrzymujących neoadiuwantową chemioterapię taksoterem, adriamycyną i cyklofosfamidem (TAC) losowo przydzielono do grupy otrzymującej szybką (tylko woda) 24 godziny przed i po rozpoczęciu chemioterapii lub do żywienia zgodnie ze standardowymi wytycznymi52.

Krótkotrwałe głodzenie było dobrze tolerowane i zmniejszało spadek średniej liczby erytrocytów i trombocytów 7 dni po chemioterapii. Co ciekawe, w tym badaniu poziomy a-H2AX (marker uszkodzenia DNA) wzrosły 30 minut po chemioterapii w leukocytach od pacjentów nie na czczo, ale nie u pacjentów na czczo. W eskalacji dawki na czczo u pacjentów poddawanych chemioterapii opartej na platynie, 20 pacjentów (którzy byli leczeni głównie z powodu raka urotelialnego, jajnika lub piersi) zostało losowo przydzielonych do grupy na czczo przez 24, 48 lub 72 godziny (podzielone na 48 godzin przed chemioterapią i 24 godziny po chemioterapii)53. Kryteria wykonalności (zdefiniowane jako trzech lub więcej z sześciu badanych w każdej kohorcie spożywających 200 kcal dziennie w okresie postu bez nadmiernej toksyczności) zostały spełnione. Toksyczność związana z postem zawsze były stopniem 2 lub mniej, najczęściej zmęczenie, ból głowy i zawroty głowy. Podobnie jak w poprzednim badaniu, w tej małej próbie można było również wykryć zmniejszone uszkodzenia DNA (wykryte testem kometowym) w leukocytach od osób, które pościły przez co najmniej 48 godzin (w porównaniu z osobami, które pościły tylko przez 24 godziny). Ponadto udokumentowano również nieistotną tendencję w kierunku mniejszej liczby neutropenii stopnia 3. lub 4. u pacjentów, którzy pościli przez 48 i 72 godziny, w porównaniu z pacjentami, którzy pościli tylko przez 24 godziny.

Całkiem niedawno przeprowadzono randomizowane krzyżowe badanie kliniczne oceniające wpływ pryszczycy na jakość życia i skutki uboczne chemioterapii łącznie u 34 pacjentek z rakiem piersi lub jajnika61. FMD składał się z codziennie kaloryczne spożycie <400kcal, głównie soki i buliony, rozpoczynające się 36–48 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii i trwające do 24 godzin po zakończeniu chemioterapii. W tym badaniu FMD zapobiegła obniżeniu jakości życia wywołanemu przez chemioterapię, a także zmniejszyła zmęczenie. Ponownie nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych pryszczycy. Kilka innych badań klinicznych pryszczycy w połączeniu z chemioterapią lub innymi rodzajami aktywnego leczenia jest obecnie prowadzonych w szpitalach w USA i Europie, głównie u pacjentów, u których zdiagnozowano raka piersi lub prostaty63,65. Są to albo jednoramienne badania kliniczne mające na celu ocenę bezpieczeństwa i wykonalności pryszczycy, albo randomizowane badania kliniczne skupiające się albo na wpływie pryszczycy na toksyczność chemioterapii, albo na jakość życia pacjentów podczas samej chemioterapii. Łącznie w badaniach tych wzięło udział ponad 68 pacjentów, a ich pierwsze wyniki mają być dostępne w 300 roku.

Wyzwania w klinice

Badanie okresowego postu lub pryszczycy w onkologii nie jest pozbawione obaw, szczególnie w odniesieniu do możliwości, że ten rodzaj diety może przyspieszyć niedożywienie, sarkopenię, i wyniszczenie u predysponowanych lub słabych pacjentów (na przykład u pacjentów, u których rozwinęła się anoreksja w wyniku chemioterapii)18,19. Jednak w dotychczas opublikowanych badaniach klinicznych dotyczących postu w połączeniu z chemioterapią nie zgłoszono żadnych przypadków znacznej (powyżej 3. stopnia) utraty masy ciała ani niedożywienia, a pacjenci, u których wystąpiła utrata masy ciała podczas postu, zazwyczaj odzyskiwali wagę przed kolejny cykl bez wykrywalnych szkód. Niemniej jednak zalecamy, aby okresowa anoreksja i ocena stanu odżywienia przy użyciu metod zgodnych ze złotym standardem18,19,146 były integralną częścią tych badań, a wszelkie wynikające z tego zaburzenia odżywiania u pacjentów na czczo i/lub FMD były szybko korygowane.

wnioski

Okresowe posty lub FMD konsekwentnie wykazują silne działanie przeciwnowotworowe w mysich modelach raka, w tym zdolność do nasilenia chemioradioterapii i TKI oraz wyzwalania odporności przeciwnowotworowej. Cykle FMD są bardziej wykonalne niż długoterminowe schematy dietetyczne, ponieważ pozwalają pacjentom na regularne spożywanie pokarmów podczas FMD, utrzymanie normalnej diety pomiędzy cyklami i nie powodują znacznej utraty wagi i prawdopodobnie szkodliwego wpływu na układ odpornościowy i hormonalny. Warto zauważyć, że jako samodzielne terapie, okresowe posty lub cykle FMD prawdopodobnie wykazywałyby ograniczoną skuteczność przeciwko ustalonym nowotworom. W rzeczywistości u myszy post lub pryszczyca wpływają na progresję wielu nowotworów podobnie jak chemioterapia, ale same rzadko dorównują efektowi uzyskiwanemu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi, które mogą skutkować przeżyciem wolnym od raka11,59. Dlatego proponujemy, że to połączenie okresowych cykli FMD ze standardowymi metodami leczenia ma największy potencjał promowania przeżycia wolnego od raka u pacjentów, jak sugerują modele mysie11,59 (ryc. 3).

Ta kombinacja może być szczególnie skuteczna z kilku powodów: po pierwsze, leki przeciwnowotworowe i inne terapie mogą być skuteczne, ale część pacjentów nie reaguje, ponieważ komórki rakowe przyjmują alternatywne strategie metaboliczne prowadzące do przeżycia. Te alternatywne tryby metaboliczne są znacznie trudniejsze do utrzymania na czczo lub w warunkach FMD z powodu niedoborów lub zmian w glukozie, niektórych aminokwasach, hormonach i czynnikach wzrostu, a także w innych nieznanych szlakach prowadzących do śmierci komórki. Po drugie, post lub pryszczyca mogą zapobiegać lub zmniejszać nabywanie oporności. Po trzecie, post lub pryszczyca chronią normalne komórki i narządy przed skutkami ubocznymi powodowanymi przez szeroką gamę leków przeciwnowotworowych. Na podstawie przedklinicznych i klinicznych dowodów wykonalności, bezpieczeństwa i skuteczności (w redukcji IGF1, trzewnej tkanki tłuszczowej i czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego), pryszczyca wydaje się również realnym podejściem dietetycznym do zbadania w profilaktyce raka. Ważnym przyszłym wyzwaniem będzie ich identyfikacja guzy które są najlepszymi kandydatami do skorzystania z postu lub pryszczycy. Nawet w przypadku typów nowotworów, które najwyraźniej słabiej reagują na głodzenie lub pryszczycę, nadal może być możliwe zidentyfikowanie mechanizmów oporności i interweniowanie za pomocą leków zdolnych do odwrócenia tej oporności. I odwrotnie, należy zachować większą ostrożność w przypadku innych rodzajów diet, zwłaszcza wysokokalorycznych, ponieważ mogą one prowadzić do zaostrzenia, a nie zahamowania wzrost niektórych nowotworów. Na przykład KD wzrasta wzrost modelu czerniaka ze zmutowanym BRAF u myszy123, a także stwierdzono, że przyspiesza postęp choroby w mysim modelu AML72.

Ponadto istotne jest, aby stosować pryszczycę ze zrozumieniem mechanizmów działania, ze względu na ich siłę działania w przypadku nieprawidłowego zastosowania może generować negatywne skutki. Na przykład, gdy szczury były głodzone i leczone silnym czynnikiem rakotwórczym przed ponownym karmieniem, powodowało to wzrost nieprawidłowych ognisk w wątrobie, okrężnicy i rectum w porównaniu ze szczurami nie poszczącymi151,152. Chociaż mechanizmy zaangażowane w ten efekt nie są zrozumiałe, a ogniska te mogły nie spowodować guzy, badania te sugerują, że minimalny okres 24-48 godzin między chemioterapią a powrotem do normalnej diety jest ważny, aby uniknąć łączenia sygnałów odrastania obecnych podczas ponownego karmienia po poście z wysokimi poziomami toksycznych leków, takich jak chemioterapia. Badania kliniczne postu lub FMD u pacjentów poddawanych chemioterapii potwierdzają wykonalność i ogólne bezpieczeństwo52,53,58,61. W małym, randomizowanym badaniu, do którego włączono 34 pacjentów, FMD pomogło pacjentom utrzymać jakość życia podczas chemioterapii i zmniejszyć zmęczenie61. Ponadto wstępne dane wskazują na możliwość zmniejszenia się postu lub pryszczycy wywołana chemioterapią Uszkodzenia DNA w zdrowych komórkach pacjentów52,53.

Trwające badania kliniczne nad pryszczycą u pacjentów z rakiem63,65 dostarczą bardziej solidnych odpowiedzi na pytanie, czy przepisywanie okresowych pryszczycy w połączeniu z konwencjonalnymi lekami przeciwnowotworowymi poprawia tolerancję i aktywność tych ostatnich. Należy wziąć pod uwagę, że pryszczycy nie będą skuteczne w zmniejszaniu skutków ubocznych leczenia raka u wszystkich pacjentów i nie poprawią skuteczności wszystkich terapii, ale mają ogromny potencjał, aby przynajmniej częściowo i prawdopodobnie dla większości pacjentów i leków. Pacjenci słabi lub niedożywieni lub pacjenci zagrożeni niedożywieniem nie powinni być włączani do badań klinicznych dotyczących postu lub pryszczycy, a stan odżywienia pacjentów i anoreksję należy dokładnie monitorować w trakcie badań klinicznych. Odpowiedni spożycie białka, niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych, witamin i minerały połączone, jeśli to możliwe, z lekką i/lub umiarkowaną aktywnością fizyczną mającą na celu zwiększenie masy mięśniowej masa należy stosować pomiędzy cyklami na czczo lub FMD w celu utrzymania zdrowej beztłuszczowej masy ciała18,19. To multimodalne podejście dietetyczne zmaksymalizuje korzyści wynikające z postu lub pryszczycy, jednocześnie chroniąc pacjentów przed niedożywieniem.

Referencje: