Depresja jest jednym z najczęstszych problemów ze zdrowiem psychicznym w Stanach Zjednoczonych. Aktualne badania sugerują, że depresja jest wynikiem połączenia aspektów genetycznych, biologicznych, ekologicznych i psychologicznych. Depresja jest poważnym zaburzeniem psychiatrycznym na całym świecie, ze znacznym obciążeniem ekonomicznym i psychologicznym dla społeczeństwa. Na szczęście depresję, nawet najcięższe przypadki, można leczyć. Im wcześniej może się rozpocząć leczenie, tym jest ono skuteczniejsze.

W rezultacie jednak istnieje zapotrzebowanie na solidne biomarkery, które pomogą w poprawie diagnozy w celu przyspieszenia procesu odkrywania leku i/lub leku u każdego pacjenta z zaburzeniem. Są to obiektywne, obwodowe wskaźniki fizjologiczne, których obecność można wykorzystać do przewidywania prawdopodobieństwa wystąpienia lub wystąpienia depresji, stratyfikowania według nasilenia lub symptomatologii, wskazywania predykcji i rokowania lub monitorowania odpowiedzi na interwencje terapeutyczne. Celem niniejszego artykułu jest przedstawienie najnowszych spostrzeżeń, obecnych wyzwań i perspektyw na przyszłość dotyczących odkrycia różnych biomarkery na depresję i jak mogą one pomóc w poprawie diagnozy i leczenia.

Biomarkery depresji: najnowsze spostrzeżenia, obecne wyzwania i perspektywy na przyszłość

Abstrakcyjny

Mnóstwo badań wskazało setki domniemanych biomarkerów depresji, ale jeszcze nie wyjaśniło ich roli w chorobie depresyjnej ani nie ustaliło, co jest nienormalne, u których pacjentów i jak informacje biologiczne można wykorzystać do poprawy diagnozy, leczenia i prognozowania. Ten brak postępu wynika częściowo z natury i niejednorodności depresji, w połączeniu z niejednorodnością metodologiczną w literaturze naukowej oraz dużą liczbą potencjalnych biomarkerów, których ekspresja często różni się w zależności od wielu czynników. Dokonujemy przeglądu dostępnej literatury, która wskazuje, że wysoce obiecującymi kandydatami są markery zaangażowane w procesy zapalne, neurotroficzne i metaboliczne, a także komponenty układu neuroprzekaźnikowego i neuroendokrynnego. Można je mierzyć za pomocą ocen genetycznych i epigenetycznych, transkryptomicznych i proteomicznych, metabolomicznych i neuroobrazowych. Obecnie wymagane jest zastosowanie nowatorskich podejść i systematycznych programów badawczych, aby określić, czy i które biomarkery można wykorzystać do przewidywania odpowiedzi na leczenie, podziału pacjentów na określone terapie i opracowywania celów dla nowych interwencji. Dochodzimy do wniosku, że istnieje wiele nadziei na zmniejszenie ciężaru depresji poprzez dalszy rozwój i rozszerzenie tych ścieżek badawczych.

Słowa kluczowe: zaburzenia nastroju, ciężkie zaburzenie depresyjne, stan zapalny, odpowiedź na leczenie, stratyfikacja, medycyna spersonalizowana

Wprowadzenie

Wyzwania w zakresie zdrowia psychicznego i zaburzeń nastroju

Chociaż psychiatria ma większe obciążenie związane z chorobą niż jakakolwiek inna diagnostyczna kategoria medyczna1, nadal widoczna jest dysproporcja w ocenie zdrowia fizycznego i psychicznego w wielu dziedzinach, w tym w zakresie finansowania badań2 i publikacji.3 Wśród trudności, z jakimi boryka się zdrowie psychiczne, jest brak konsensusu wokół klasyfikacji, diagnozy i leczenia, który wynika z niepełnego zrozumienia procesów leżących u podstaw tych zaburzeń. Jest to bardzo widoczne w przypadku zaburzeń nastroju, kategorii, która stanowi największe obciążenie dla zdrowia psychicznego.3 Najbardziej rozpowszechnione zaburzenie nastroju, duże zaburzenie depresyjne (MDD), to złożona, niejednorodna choroba, w której może wystąpić nawet 60% pacjentów. pewien stopień oporności na leczenie, która przedłuża i pogarsza epizody.4 W przypadku zaburzeń nastroju oraz w szerszym zakresie zdrowia psychicznego, wyniki leczenia prawdopodobnie poprawiłyby się dzięki odkryciu solidnych, jednorodnych podtypów w obrębie (i przekrojowych) kategorii diagnostycznych, według których może być rozwarstwiony. Zdając sobie z tego sprawę, obecnie trwają globalne inicjatywy nakreślenia podtypów czynnościowych, takie jak kryteria domeny badawczej.5 Przypuszcza się, że markery biologiczne są priorytetowymi kandydatami do określania podtypów zaburzeń psychicznych.6

Poprawa odpowiedzi na leczenie depresji

Pomimo szerokiego zakresu opcji leczenia dużej depresji, tylko około jedna trzecia pacjentów z MDD osiąga remisję nawet po otrzymaniu optymalnego leczenia przeciwdepresyjnego zgodnie z konsensusowymi wytycznymi i stosując opiekę opartą na pomiarach, a wskaźniki odpowiedzi na leczenie wydają się spadać z każdym nowym leczeniem .7 Co więcej, depresja oporna na leczenie (TRD) wiąże się ze zwiększonym upośledzeniem czynnościowym, śmiertelnością, zachorowalnością oraz nawracającymi lub przewlekłymi epizodami w perspektywie długoterminowej.8,9 Zatem uzyskanie poprawy odpowiedzi na leczenie na dowolnym etapie klinicznym przyniosłoby szersze korzyści dla ogólne wyniki w depresji. Pomimo znacznego obciążenia, jakie przypisuje się TRD, badania w tym obszarze są skąpe. Definicje TRD nie są wystandaryzowane, pomimo wcześniejszych prób4: niektóre kryteria wymagają tylko jednego badania leczenia, w którym nie osiąga się 50% redukcji objawów (z zwalidowanej miary nasilenia depresji), podczas gdy inne wymagają nieosiągnięcia pełnej remisji lub brak odpowiedzi na co najmniej dwa odpowiednio przebadane leki przeciwdepresyjne z różnych klas w ramach epizodu, które należy uznać za TRD.4,10 Ponadto ocena stopnia zaawansowania i przewidywanie oporności na leczenie jest poprawione przez dodanie kluczowych cech klinicznych nasilenia i przewlekłości do liczby nieudanych terapii .9,11 Niemniej jednak ta niespójność definicji sprawia, że ​​interpretacja literatury badawczej dotyczącej TRD staje się jeszcze bardziej złożonym zadaniem.

W celu poprawy odpowiedzi na leczenie, wyraźnie pomocna jest identyfikacja predykcyjnych czynników ryzyka braku odpowiedzi. Scharakteryzowano niektóre ogólne predyktory TRD, w tym brak pełnej remisji po poprzednich epizodach, współwystępujący lęk, samobójstwo i wczesny początek depresji, a także osobowość (szczególnie niska ekstrawersja, niska zależność od nagrody i wysoka neurotyczność) oraz czynniki genetyczne.12 Wyniki te potwierdzają przeglądy, w których zsyntetyzowano oddzielnie dowody dotyczące farmakologicznego13 i psychologicznego14 leczenia depresji. Leki przeciwdepresyjne i terapie poznawczo-behawioralne wykazują w przybliżeniu porównywalną skuteczność,15 ale ze względu na ich różne mechanizmy działania można oczekiwać, że będą miały różne predyktory odpowiedzi. Chociaż trauma we wczesnym okresie życia od dawna wiąże się z gorszymi wynikami klinicznymi i zmniejszoną odpowiedzią na leczenie,16 wczesne wskazania sugerują, że osoby z historią traumy w dzieciństwie mogą lepiej reagować na terapie psychologiczne niż farmakologiczne.17 Mimo to dominuje niepewność i niewielka personalizacja lub stratyfikacja leczenia osiągnęła praktykę kliniczną.18

Niniejszy przegląd skupia się na dowodach potwierdzających użyteczność biomarkerów jako potencjalnie użytecznych narzędzi klinicznych do poprawy odpowiedzi na leczenie depresji.

Biomarkery: systemy i źródła

Biomarkery stanowią potencjalny cel dla identyfikacji predyktorów odpowiedzi na różne interwencje.19 Dotychczasowe dowody sugerują, że markery odzwierciedlające aktywność układów zapalnych, neuroprzekaźników, neurotroficznych, neuroendokrynnych i metabolicznych mogą być w stanie przewidzieć stan zdrowia psychicznego i fizycznego u osób aktualnie cierpiących na depresję , ale istnieje wiele niespójności między odkryciami.20 W tym przeglądzie skupiamy się na tych pięciu układach biologicznych.

Aby w pełni zrozumieć szlaki molekularne i ich udział w zaburzeniach psychicznych, obecnie uważa się, że należy ocenić wiele „poziomów” biologicznych, co jest popularnie określane jako podejście „omiczne”.21 Rycina 1 przedstawia obraz różnych poziomy biologiczne, na których można ocenić każdy z pięciu systemów, oraz potencjalne źródła markerów, na których można przeprowadzić te oceny. Należy jednak pamiętać, że chociaż każdy system można sprawdzić na każdym poziomie omicznym, optymalne źródła pomiaru wyraźnie różnią się na każdym poziomie. Na przykład neuroobrazowanie zapewnia platformę do pośredniej oceny struktury lub funkcji mózgu, podczas gdy badania białek we krwi bezpośrednio oceniają markery. Transkryptomika22 i metabolomika23 cieszą się coraz większą popularnością, oferując ocenę potencjalnie ogromnej liczby markerów, a projekt Human Microbiome Project próbuje obecnie zidentyfikować wszystkie mikroorganizmy i ich skład genetyczny u ludzi.24 Nowatorskie technologie zwiększają naszą zdolność do ich pomiaru, w tym poprzez dodatkowe źródła ; na przykład, hormony, takie jak kortyzol, można teraz oznaczać we włosach lub paznokciach (zapewniając przewlekłą wskazówkę) lub pocie (zapewniając ciągły pomiar),25 jak również we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym, moczu i ślinie.

Biorąc pod uwagę liczbę przypuszczalnych źródeł, poziomów i systemów zaangażowanych w depresję, nie jest zaskakujące, że skala biomarkerów o potencjale translacyjnym jest szeroka. W szczególności, gdy weźmie się pod uwagę interakcje między markerami, jest prawdopodobnie mało prawdopodobne, aby badanie pojedynczych biomarkerów oddzielnie przyniosło wyniki owocne dla poprawy praktyki klinicznej. Schmidt i wsp.26 zaproponowali zastosowanie paneli biomarkerów, a następnie Brand i wsp.27 przedstawili projekt panelu w oparciu o wcześniejsze dowody kliniczne i przedkliniczne dotyczące MDD, identyfikując 16 „silnych” celów biomarkerowych, z których każdy rzadko jest pojedynczym markerem. Obejmują one zmniejszoną objętość istoty szarej (w hipokampie, korze przedczołowej i zwojach podstawy), zmiany cyklu okołodobowego, hiperkortyzolizm i inne objawy nadaktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), dysfunkcję tarczycy, zmniejszoną ilość dopaminy, noradrenaliny lub kwasu 5-hydroksyindolooctowego , podwyższony poziom glutaminianu, podwyższony poziom dysmutazy ponadtlenkowej i peroksydacji lipidów, atenuowany cykliczny 3',5'-monofosforan adenozyny i aktywność szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem, podwyższony poziom cytokin prozapalnych, zmiany tryptofanu, kinureniny, insuliny i specyficzne polimorfizmy genetyczne. Te markery nie zostały uzgodnione w drodze konsensusu i mogą być mierzone na różne sposoby; jasne jest, że skoncentrowana i systematyczna praca musi zająć się tym ogromnym zadaniem, aby udowodnić korzyści kliniczne.

Cele tego przeglądu

Jako celowo obszerny przegląd, ten artykuł ma na celu określenie ogólnych potrzeb w zakresie badań nad biomarkerami w depresji oraz zakresu, w jakim biomarkery mają rzeczywisty potencjał translacyjny w zakresie wzmacniania odpowiedzi na leczenie. Zaczynamy od omówienia najważniejszych i najbardziej ekscytujących odkryć w tej dziedzinie i kierujemy czytelnika do bardziej szczegółowych recenzji dotyczących odpowiednich markerów i porównań. Przedstawiamy aktualne wyzwania, przed którymi stoimy w świetle dowodów, w połączeniu z potrzebami zmniejszenia ciężaru depresji. Wreszcie, spoglądamy w przyszłość na ważne ścieżki badawcze umożliwiające sprostanie aktualnym wyzwaniom i ich implikacje dla praktyki klinicznej.

Najnowsze informacje

Poszukiwanie klinicznie użytecznych biomarkerów dla osób z depresją wywołało szeroko zakrojone badania w ciągu ostatniego półwiecza. Najczęściej stosowane terapie wywodziły się z monoaminowej teorii depresji; następnie wiele uwagi zyskały hipotezy neuroendokrynne. W ostatnich latach najbardziej płodne badania dotyczyły zapalnej hipotezy depresji. Jednak duża liczba odpowiednich artykułów przeglądowych dotyczy wszystkich pięciu systemów; patrz Tabela 1 i poniżej, aby zapoznać się z najnowszymi spostrzeżeniami na temat systemów biomarkerów. Chociaż mierzone na wielu poziomach, białka krwiopochodne zostały zbadane najszerzej i stanowią źródło biomarkera, które jest wygodne, opłacalne i może być bliższe potencjałowi translacyjnemu niż inne źródła; w ten sposób bardziej szczegółowo podano biomarkery krążące we krwi.

W niedawnym przeglądzie systematycznym Jani i wsp.20 zbadali biomarkery depresji pochodzące z krwi obwodowej w powiązaniu z wynikami leczenia. Spośród tylko 14 włączonych badań (przeszukiwanych do początku 2013 r.), zbadano 36 biomarkerów, z których 12 było istotnymi predyktorami wskaźników reakcji psychicznej lub fizycznej w co najmniej jednym badaniu. Te zidentyfikowane jako potencjalnie reprezentujące czynniki ryzyka braku odpowiedzi obejmowały białka zapalne: niski poziom interleukiny (IL)-12p70, stosunek liczby limfocytów do liczby monocytów; markery neuroendokrynne (niesupresja kortyzolu przez deksametazon, wysoki poziom krążącego kortyzolu, obniżony poziom hormonu tyreotropowego); markery neuroprzekaźników (niska serotonina i noradrenalina); metaboliczne (cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości) i neurotroficzne (obniżone białko B wiążące wapń S100). Ponadto w innych przeglądach opisano związek między dodatkowymi biomarkerami a wynikami leczenia.19,28 Krótki opis przypuszczalnych markerów w każdym systemie przedstawiono w kolejnych rozdziałach oraz w Tabeli 30.

Stany zapalne w depresji

Od czasu przełomowego artykułu Smitha przedstawiającego hipotezę makrofagów,31 ta uznana literatura wskazuje na zwiększone poziomy różnych markerów prozapalnych u pacjentów z depresją, które zostały szeroko omówione.32 W metaanalizach porównujących osoby z depresją i zdrowych oceniono 37 białek zapalnych. populacje kontrolne.38

IL-6 (P<0.001 we wszystkich metaanalizach; 31 badań w tym) i CRP (P<0.001; 20 badań) są często i niezawodnie podwyższone w depresji.40 Podwyższony czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF?) został zidentyfikowany we wczesnych badaniach (P<0.001),38, ale znaczna heterogeniczność sprawia, że ​​jest to niejednoznaczne, gdy uwzględnia się nowsze badania (31 badań).40 IL-1? jest jeszcze bardziej niejednoznacznie związany z depresją, a metaanalizy sugerują wyższy poziom w depresji (P=0.03)41, wysoki poziom tylko w badaniach europejskich42 lub brak różnic w porównaniu z grupą kontrolną.40 Mimo to niedawny artykuł sugerował szczególne implikacje translacyjne dla IL- 1?,44 poparte niezwykle istotnym efektem podwyższonego poziomu IL-1? kwas rybonukleinowy przewiduje słabą odpowiedź na leki przeciwdepresyjne;45 inne powyższe wyniki dotyczą krążących cytokin krwiopochodnych. W jednej metaanalizie wykazano zwiększenie stężenia białka chemoatraktantu monocytów chemokiny-1 u uczestników z depresją.39 Interleukiny IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 i interferon gamma nie różniły się istotnie między pacjentami z depresją a grupą kontrolną w poziom metaanalityczny, ale mimo to wykazali potencjał pod względem zmian w trakcie leczenia: prospektywnie i przekrojowo zgłaszano podwyższenie IL-8 u osób z ciężką depresją,46 różne wzorce zmian IL-10 i interferonu gamma podczas leczenia IL-47 i IL-4 zmniejszyły się wraz z remisją objawów.2 W metaanalizach wykazano niewielki spadek stężenia IL-48, IL-6β, IL- 1 i CRP.10 Dodatkowo TNF? może zmniejszyć się tylko wraz z leczeniem u osób odpowiadających na leczenie, a złożony wskaźnik markera może wskazywać na nasilenie stanu zapalnego u pacjentów, którzy następnie nie reagują na leczenie.43,49,50 Należy jednak zauważyć, że prawie wszystkie badania dotyczące białek zapalnych i odpowiedzi na leczenie wykorzystują próby leczenia farmakologicznego . Tak więc przynajmniej niektóre zmiany zapalne podczas leczenia można prawdopodobnie przypisać lekom przeciwdepresyjnym. Dokładne działanie przeciwdepresyjne różnych leków przeciwdepresyjnych nie zostało jeszcze ustalone, ale dowody z wykorzystaniem poziomów CRP sugerują, że osoby reagują inaczej na określone terapie w oparciu o stan zapalny. psychoterapia), ale dobra odpowiedź na nortryptylinę lub fluoksetynę; Uher i wsp. 43 powtórzyli to odkrycie dla nortryptyliny i zidentyfikowali odwrotny efekt dla escitalopramu. W przeciwieństwie do tego, Chang i wsp.51 stwierdzili wyższe CRP u osób wcześnie odpowiadających na fluoksetynę lub wenlafaksynę niż u osób nieodpowiadających na leczenie. Co więcej, pacjenci z TRD i wysokim CRP lepiej zareagowali na TNF? antagonistą infliksymabu niż te, których poziom jest w normie.52

Łącznie dowody sugerują, że nawet przy uwzględnieniu czynników takich jak wskaźnik masy ciała (BMI) i wiek, reakcje zapalne wydają się nieprawidłowe u około jednej trzeciej pacjentów z depresją.55,56 Układ zapalny jest jednak niezwykle złożony i istnieje wiele biomarkerów reprezentujących różne aspekty tego systemu. Ostatnio dodatkowe nowe cytokiny i chemokiny dostarczyły dowodów na nieprawidłowości w depresji. Należą do nich: białko hamujące makrofagi 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaksyna, czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów granulocytów,57 IL-5,58 IL-16,59 IL- 17,60 białko chemoatraktant monocytów-4,61 grasica i chemokina regulowana aktywacją,62 eotaksyna-3, TNFb63 białko indukowane interferonem gamma 10,64 surowiczy amyloid A65 rozpuszczalna wewnątrzkomórkowa cząsteczka adhezyjna66 i rozpuszczalna cząsteczka adhezyjna komórek naczyń 1.67

Ustalenia czynników wzrostu w depresji

W świetle potencjalnego znaczenia nieneurotroficznych czynników wzrostu (takich jak te związane z angiogenezą), odwołujemy się do biomarkerów neurogennych w ramach szerszej definicji czynników wzrostu.

Najczęściej badanym z nich jest czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF). Liczne metaanalizy wykazują osłabienie białka BDNF w surowicy, które wydaje się wzrastać wraz z leczeniem lekami przeciwdepresyjnymi.68 Najnowsza z tych analiz sugeruje, że te aberracje BDNF są bardziej wyraźne u pacjentów z najcięższą depresją, ale wydaje się, że leki przeciwdepresyjne zwiększać poziomy tego białka nawet przy braku klinicznej remisji.71 proBDNF był słabiej badany niż dojrzała forma BDNF, ale wydaje się, że obie te postacie różnią się funkcjonalnie (pod względem ich wpływu na receptory kinazy tyrozynowej B) i niedawne dowody sugerują, że podczas gdy dojrzały BDNF może być zmniejszony w depresji, proBDNF może być nadprodukowany.70 W metaanalizie stwierdzono również, że czynnik wzrostu nerwów oceniany obwodowo w depresji jest niższy niż w grupie kontrolnej, ale może nie być zmieniony przez leczenie przeciwdepresyjne, mimo że jest najbardziej osłabiony u pacjentów z cięższą depresją.72 Podobne wyniki odnotowano w metaanalizie komórek glejowych.czynnik neurotroficzny pochodzenia liniowego.73

Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) odgrywa rolę w promowaniu angiogenezy i neurogenezy wraz z innymi członkami rodziny VEGF (np. VEGF-C, VEGF-D) i jest obiecujący w przypadku depresji.75 Pomimo niespójnych dowodów, dwie metaanalizy wykazały niedawno wykazali podwyższenie VEGF we krwi pacjentów z depresją w porównaniu z grupą kontrolną (w 16 badaniach; P<0.001).76,77 Jednak niski poziom VEGF wykryto w TRD78, a wyższy poziom przewidywał brak odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne.79 Nie jest to zrozumiałe. dlaczego poziomy białka VEGF byłyby podwyższone, ale może to częściowo wynikać z aktywności prozapalnej i/lub wzrostu przepuszczalności bariery krew-mózg w stanach depresyjnych, co powoduje zmniejszoną ekspresję w płynie mózgowo-rdzeniowym.80 Związek między VEGF a odpowiedzią na leczenie jest niejasny ; niedawne badanie nie wykazało związku między VEGF, ani BDNF w surowicy z odpowiedzią lub nasileniem depresji, pomimo jej spadku w połączeniu z leczeniem przeciwdepresyjnym.81 Insulinopodobny czynnik wzrostu-1 jest dodatkowym czynnikiem o neurogennych funkcjach, który może być zwiększony w depresji, odzwierciedlając brak równowagi w procesy neurotroficzne.82,83 Podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (lub FGF-2) należy do rodziny czynników wzrostu fibroblastów i wydaje się być wyższy w grupach z depresją niż w grupie kontrolnej.84 Jednak doniesienia nie są spójne; jeden stwierdził, że to białko było niższe w MDD niż zdrowe osoby kontrolne, ale dalej zmniejszało się wraz z leczeniem przeciwdepresyjnym.85

Inne czynniki wzrostu, które nie zostały wystarczająco zbadane w depresji, obejmują kinazę tyrozynową 2 i rozpuszczalną fms-podobną kinazę tyrozynową-1 (zwaną również sVEGFR-1), które działają w synergii z VEGF, a receptory kinazy tyrozynowej (wiążące BDNF) mogą być osłabione w depresji.86 Łożyskowy czynnik wzrostu jest również częścią rodziny VEGF, ale według naszej wiedzy nie był badany w próbkach z systematyczną depresją.

Wyniki badań biomarkerów metabolicznych w depresji

Główne biomarkery związane z chorobami metabolicznymi to leptyna, adiponektyna, grelina, triglicerydy, lipoproteina o dużej gęstości (HDL), glukoza, insulina i albumina.87 Przeanalizowano związki między wieloma z nich a depresją: leptyna88 i grelina89 wydają się słabsze w przypadku depresji. niż w grupie kontrolnej na obrzeżach i może wzrastać wraz z leczeniem przeciwdepresyjnym lub remisją. Insulinooporność może być zwiększona w depresji, aczkolwiek w niewielkich ilościach.90 Profile lipidów, w tym cholesterolu HDL, wydają się być zmienione u wielu pacjentów z depresją, w tym u osób bez współistniejących chorób fizycznych, chociaż związek ten jest złożony i wymaga dalszego wyjaśnienia.91 W przeglądach opisywano hiperglikemię92 i hipoalbuminemię93 w depresji.

Badania ogólnych stanów metabolicznych stają się coraz częstsze przy użyciu paneli metabolomicznych małych cząsteczek w nadziei na znalezienie solidnej sygnatury biochemicznej zaburzeń psychicznych. W niedawnym badaniu z wykorzystaniem modelowania sztucznej inteligencji zestaw metabolitów ilustrujących zwiększoną sygnalizację glukoza-lipid był wysoce predykcyjny dla diagnozy MDD,94 potwierdzając wcześniejsze badania.95

Wyniki neuroprzekaźników w depresji

Chociaż uwaga poświęcona monoaminom w depresji przyniosła stosunkowo skuteczne terapie, nie zidentyfikowano solidnych markerów neuroprzekaźników, które mogłyby zoptymalizować leczenie w oparciu o selektywność monoaminowych celów leków przeciwdepresyjnych. Ostatnie prace wskazują, że receptor serotoniny (5-hydroksytryptaminy) 1A jest potencjalnie ważny zarówno dla diagnozy, jak i prognozowania depresji, w oczekiwaniu na nowe techniki genetyczne i obrazowe.96 Istnieją nowe potencjalne terapie ukierunkowane na 5-hydroksytryptaminę; na przykład, stosując podawanie 5-hydroksytryptofanu o powolnym uwalnianiu.97 Zwiększona transmisja dopaminy oddziałuje z innymi neuroprzekaźnikami w celu poprawy wyników poznawczych, takich jak podejmowanie decyzji i motywacja.98 Podobnie, neuroprzekaźniki glutaminian, noradrenalina, histamina i serotonina mogą oddziaływać i aktywować jako część reakcji na stres związanej z depresją; może to zmniejszyć produkcję 5-hydroksytryptaminy poprzez „powódź”. Niedawny przegląd przedstawia tę teorię i sugeruje, że w TRD można to odwrócić (i przywrócić 5-HT) poprzez multimodalne leczenie ukierunkowane na wiele neuroprzekaźników.99 Co ciekawe, wzrost poziomu serotoniny nie zawsze występuje łącznie z terapeutycznymi korzyściami antydepresyjnymi.100 metabolity neuroprzekaźników, takie jak 3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikol noradrenaliny lub kwas homowanilinowy dopaminy, często zwiększały się wraz ze zmniejszeniem depresji za pomocą leczenia przeciwdepresyjnego101,102 lub że niskie poziomy tych metabolitów zapowiadają lepszą odpowiedź na Leczenie SSRI.102,103

Wyniki badań neuroendokrynnych w depresji

Kortyzol jest najczęstszym biomarkerem osi HPA badanym w depresji. Liczne przeglądy skupiały się na różnych ocenach aktywności HPA; ogólnie rzecz biorąc, sugeruje to, że depresja jest związana z hiperkortyzolemią i że reakcja wybudzenia kortyzolu jest często osłabiona.104,105 Potwierdza to niedawny przegląd przewlekłego stężenia kortyzolu mierzonego we włosach, potwierdzający hipotezę o nadaktywności kortyzolu w depresji, ale o hipoaktywności w innych chorobach, takich jak jako zespół lęku napadowego.106 Ponadto szczególnie podwyższony poziom kortyzolu może zapowiadać słabszą odpowiedź na leczenie psychologiczne107 i leki przeciwdepresyjne108. Historycznie najbardziej obiecującym markerem neuroendokrynnym prospektywnej odpowiedzi na leczenie był test supresji deksametazonem, w którym brak supresji kortyzolu po podaniu deksametazonu wiąże się z mniejszym prawdopodobieństwem późniejszej remisji. Jednak zjawisko to nie zostało uznane za wystarczająco silne do zastosowania klinicznego. Pokrewne markery hormonu uwalniającego kortykotropinę i hormon adrenokortykotropiny, jak również wazopresyny, są niekonsekwentnie nadmiernie wytwarzane w depresji, a dehydroepiandrosteron jest atenuowany; stosunek kortyzolu do dehydroepiandrosteronu może być podwyższony jako względnie stabilny marker TRD, utrzymujący się po remisji.109 Dysfunkcje hormonów neuroendokrynnych są od dawna związane z depresją, a niedoczynność tarczycy może również odgrywać rolę w obniżonym nastroju.110 Co więcej, reakcje tarczycy mogą normalizacji dzięki skutecznemu leczeniu depresji.111

W ramach powyższego ważne jest również rozważenie ścieżek sygnałowych w różnych układach, takich jak kinaza 3 syntazy glikogenu, kinaza białkowa aktywowana mitogenami i cykliczny 3',5'-monofosforan adenozyny, zaangażowanych w plastyczność synaptyczną112 i modyfikowanych przez leki przeciwdepresyjne.113 potencjalni kandydaci na biomarkery, które obejmują w szczególności systemy biologiczne, są mierzone za pomocą neuroobrazowania lub genetyki. W odpowiedzi na brak solidnych i znaczących różnic genomicznych między populacjami z depresją i bez depresji114 bardziej użyteczne mogą okazać się nowe podejścia genetyczne, takie jak skala poligeniczna115 lub długość telomerów116,117. Dodatkowymi biomarkerami zyskującymi na popularności są badania cykli okołodobowych czy biomarkery chronobiologiczne z różnych źródeł. Aktygrafia może zapewnić obiektywną ocenę aktywności snu i czuwania oraz odpoczynku za pomocą akcelerometru, a urządzenia aktygraficzne mogą coraz częściej mierzyć dodatkowe czynniki, takie jak ekspozycja na światło. Może to być bardziej przydatne do wykrywania niż powszechnie stosowane subiektywne raporty pacjentów i może dostarczyć nowych predyktorów odpowiedzi na leczenie.118 Pytanie, które biomarkery są najbardziej obiecujące do zastosowania translacyjnego, stanowi wyzwanie, które zostanie rozwinięte poniżej.

Aktualne wyzwania

W przypadku każdego z tych pięciu analizowanych systemów neurobiologicznych dowody są podobne: istnieje wiele biomarkerów, które pod pewnymi względami są powiązane z depresją. Te markery są często ze sobą powiązane w złożony, trudny do modelowania sposób. Dowody są niespójne i jest prawdopodobne, że niektóre z nich są epifenomenami innych czynników, a niektóre są ważne tylko w podgrupie pacjentów. Biomarkery mogą być przydatne na różne sposoby (np. te, które przewidują późniejszą odpowiedź na leczenie, te wskazujące, że określone metody leczenia są bardziej skuteczne lub te, które zmieniają się wraz z interwencjami niezależnie od poprawy klinicznej). Potrzebne są nowatorskie metody, aby zmaksymalizować spójność i kliniczną przydatność ocen biologicznych w populacjach psychiatrycznych.

Zmienność biomarkerów

Zmienność biomarkerów w czasie iw różnych sytuacjach dotyczy bardziej niektórych typów (np. proteomiki) niż innych (genomika). Znormalizowane normy dla wielu nie istnieją lub nie są powszechnie akceptowane. Rzeczywiście, wpływ czynników środowiskowych na markery często zależy od składu genetycznego i innych różnic fizjologicznych między ludźmi, których nie można wszystkich wyjaśnić. To sprawia, że ​​ocena aktywności biomarkerów i identyfikacja nieprawidłowości biologicznych jest trudna do interpretacji. Ze względu na liczbę potencjalnych biomarkerów, wiele z nich nie zostało zmierzonych szeroko lub w pełnym panelu obok innych odpowiednich markerów.

Istnieją doniesienia, że ​​wiele czynników zmienia poziomy białek w różnych układach biologicznych u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi. Wraz z czynnikami związanymi z badaniami, takimi jak czas i warunki przechowywania (które mogą powodować rozkład niektórych związków), obejmują one mierzoną porę dnia, pochodzenie etniczne, ćwiczenia,119 dietę (np. aktywność mikrobiomu, zwłaszcza pod warunkiem, że większość badań biomarkerów krwi nie wymagają próbki na czczo),120 palenie i używanie substancji psychoaktywnych,121 a także czynniki zdrowotne (takie jak współistniejące choroby zapalne, sercowo-naczyniowe lub inne choroby fizyczne). Na przykład, chociaż nasilenie stanu zapalnego obserwuje się u osób z depresją, ale skądinąd zdrowych, w porównaniu z grupami bez depresji, osoby z depresją, które również mają współistniejący stan związany z układem odpornościowym, często mają nawet wyższy poziom cytokin niż osoby bez depresji lub choroby. prawdopodobne zaangażowanie w związek między biomarkerami, depresją i odpowiedzią na leczenie przedstawiono poniżej.

Stress. Zarówno reakcje endokrynologiczne, jak i odpornościowe odgrywają dobrze znaną rolę w reagowaniu na stres (fizjologiczny lub psychologiczny), a przejściowy stres w czasie pobierania próbek biologicznych jest rzadko mierzony w badaniach naukowych, pomimo zmienności tego czynnika między osobami, która może być uwydatniona przez prąd objawy depresyjne. Zarówno ostre, jak i przewlekłe stresory psychologiczne działają jak wyzwanie immunologiczne, podkreślając reakcje zapalne w krótkim i dłuższym okresie. osoby dorosłej. brak urazu we wczesnym okresie życia.123,124 Zmiany osi HPA wywołane stresem wydają się być powiązane z funkcjami poznawczymi,125,126, jak również z podtypem depresji lub zmiennością genów związanych z HPA.127 Stres ma również krótko- i długoterminowy wpływ na neurogenezę128 i inne układy nerwowe. [129] Nie jest jasne, w jaki sposób trauma z dzieciństwa wpływa na markery biologiczne u dorosłych z depresją s, ale możliwe jest, że stres we wczesnym okresie życia predysponuje niektóre osoby do trwałych reakcji stresowych w wieku dorosłym, które są wzmacniane psychologicznie i/lub biologicznie.

Funkcjonowanie poznawcze. Dysfunkcje neuropoznawcze występują często u osób z zaburzeniami afektywnymi, nawet w przypadku MDD nie leczonych.133 Deficyty poznawcze kumulują się wraz z opornością na leczenie.134 Neurobiologicznie oś HPA129 i układy neurotroficzne135 prawdopodobnie odgrywają kluczową rolę w tym związku. Neuroprzekaźniki noradrenalina i dopamina są prawdopodobnie ważne dla procesów poznawczych, takich jak uczenie się i pamięć.136 Podwyższone reakcje zapalne powiązano ze spadkiem funkcji poznawczych i prawdopodobnie wpływają na funkcjonowanie poznawcze w epizodach depresyjnych,137 oraz w czasie remisji, poprzez różne mechanizmy.138 Rzeczywiście, Krogh i wsp.139 zasugerowali, że CRP jest bardziej związany z wydajnością poznawczą niż z głównymi objawami depresji.

Wiek, płeć i BMI. Brak lub obecność oraz kierunek różnic biologicznych między mężczyznami i kobietami były szczególnie zmienne w dotychczasowych dowodach. Zmienność hormonów neuroendokrynnych między mężczyznami i kobietami oddziałuje z podatnością na depresję.140 W przeglądzie badań dotyczących stanu zapalnego stwierdzono, że kontrolowanie wieku i płci nie wpływało na różnice w kontroli pacjentów pod względem cytokin zapalnych (chociaż związek między IL-6 a depresją zmniejszał się wraz z wiekiem, co jest zgodne z teoriami, że stan zapalny na ogół nasila się wraz z wiekiem).41,141 Różnice VEGF między pacjentami a grupą kontrolną są większe w badaniach oceniających młodsze próby, podczas gdy płeć, BMI i czynniki kliniczne nie miały wpływu na te porównania na poziomie metaanalizy.77 brak dostosowania do BMI we wcześniejszych badaniach stanu zapalnego i depresji wydaje się zaburzać bardzo istotne różnice pomiędzy tymi grupami.41 Wykazano, że powiększona tkanka tłuszczowa stymuluje produkcję cytokin, a także jest ściśle powiązana z markerami metabolicznymi.142 Ponieważ leki psychotropowe może być związany z wei Przyrost wagi i wyższy BMI, które są związane z opornością na leczenie w depresji, to ważny obszar do zbadania.

Leki. W wielu badaniach biomarkerów dotyczących depresji (zarówno przekrojowych, jak i podłużnych) zebrano próbki wyjściowe od uczestników nieleczonych w celu zmniejszenia heterogeniczności. Jednak wiele z tych ocen jest dokonywanych po okresie wypłukiwania leków, co pozostawia potencjalnie istotny czynnik zakłócający rezydualnych zmian w fizjologii, zaostrzony przez szeroki zakres dostępnych terapii, które mogły mieć różny wpływ na stan zapalny. Niektóre badania wykluczyły stosowanie leków psychotropowych, ale nie innych: w szczególności doustna pigułka antykoncepcyjna jest często dozwolona u uczestniczek badań i nie jest kontrolowana w analizach, co ostatnio wskazywało na zwiększenie poziomu hormonów i cytokin.143,144 Kilka badań wskazuje, że antydepresant leki mają wpływ na odpowiedź zapalną,34,43,49,145 oś HPA147, neuroprzekaźnik108 i aktywność neurotroficzną148. Jednak liczne potencjalne metody leczenia depresji mają odmienne i złożone właściwości farmakologiczne, co sugeruje, że różne opcje leczenia mogą mieć dyskretne skutki biologiczne, poparte aktualnymi danymi. Istnieją teorie, że oprócz działania monoaminowego, specyficzne leki ukierunkowane na serotoninę (tj. SSRI) mogą prawdopodobnie działać na przesunięcia Th149 w zapaleniu, a antydepresanty noradrenergiczne (np. SNRI) wpływają na przesunięcie Th2 Nie jest jeszcze możliwe określić wpływ pojedynczych lub złożonych leków na biomarkery. Są one prawdopodobnie za pośrednictwem innych czynników, w tym czasu trwania leczenia (niewiele badań ocenia długoterminowe stosowanie leków), niejednorodności próby i braku stratyfikacji uczestników według odpowiedzi na leczenie.

Niejednorodność

Metodologiczne. Jak wspomniano powyżej, różnice (pomiędzy badaniami i w obrębie badań) pod względem tego, jakie terapie (i kombinacje) uczestnicy biorą i podjęli wcześniej, z pewnością wprowadzą niejednorodność do wyników badań, szczególnie w badaniach biomarkerów. Oprócz tego wiele innych cech projektu i próby różni się w poszczególnych badaniach, zwiększając w ten sposób trudności w interpretacji i przypisywaniu wyników. Obejmują one parametry pomiaru biomarkerów (np. zestawy testowe) oraz metody zbierania, przechowywania, przetwarzania i analizowania markerów w depresji. Hiles i wsp.141 przeanalizowali niektóre źródła niespójności w piśmiennictwie na temat stanu zapalnego i stwierdzili, że dokładność diagnozy depresji, BMI i choroby współistniejące są najważniejsze w ocenie zapalenia obwodowego między grupami z depresją i bez depresji.

Kliniczny. Rozległa heterogeniczność populacji z depresją jest dobrze udokumentowana151 i ma decydujący wpływ na sprzeczne wyniki w literaturze naukowej. Jest prawdopodobne, że nawet w obrębie diagnoz, nieprawidłowe profile biologiczne ograniczają się do podgrup osobników, które mogą nie być stabilne w czasie. Spójne podgrupy osób cierpiących na depresję można zidentyfikować na podstawie kombinacji czynników psychologicznych i biologicznych. Poniżej przedstawiamy możliwości eksploracji podgrup w sprostaniu wyzwaniom, jakie niosą ze sobą zmienność i heterogeniczność biomarkerów.

Podtypy w depresji

Jak dotąd żadna jednorodna podgrupa w obrębie epizodów lub zaburzeń depresji nie była w stanie wiarygodnie rozróżnić pacjentów na podstawie objawów lub reakcji na leczenie.152 Istnienie podgrupy, w której aberracje biologiczne są bardziej wyraźne, pomogłoby wyjaśnić niejednorodność między poprzednimi badaniami a może katalizować drogę do leczenia warstwowego. Kunugi i wsp.153 zaproponowali zestaw czterech potencjalnych podtypów w oparciu o rolę różnych układów neurobiologicznych wykazujących klinicznie istotne podtypy w depresji: osoby z hiperkortyzolizmem objawiające się depresją melancholijną lub hipokortyzolizm odzwierciedlający podtyp atypowy, podgrupę pacjentów związanych z dopaminą, którzy mogą występują wyraźnie z anhedonią (i mogą dobrze reagować np. na arypiprazol) i podtypem zapalnym charakteryzującym się podwyższonym stanem zapalnym. Wiele artykułów skupiających się na zapaleniu określiło przypadek istnienia „podtypu zapalnego” w depresji.55,56,154,155 Kliniczne korelacje podwyższonego stanu zapalnego nie zostały jeszcze ustalone i podjęto niewiele bezpośrednich prób, aby odkryć, którzy uczestnicy mogą należeć do tej kohorty. Sugerowano, że osoby z depresją atypową mogą mieć wyższy poziom stanu zapalnego niż podtyp melancholijny,156, co być może nie jest zgodne z ustaleniami dotyczącymi osi HPA w podtypach depresji melancholijnej i atypowej. TRD37 lub depresja z wyraźnymi objawami somatycznymi157 również została uznana za potencjalny podtyp zapalny, ale neurowegetatywny (sen, apetyt, utrata libido), nastrój (w tym niski nastrój, myśli samobójcze i drażliwość) oraz objawy poznawcze (w tym uprzedzenia afektywne i poczucie winy)158. wydają się być powiązane z profilami biologicznymi. Kolejni potencjalni kandydaci do podtypu zapalnego obejmują doświadczanie objawów chorobowych podobnych do zachowań159,160 lub zespołu metabolicznego.158

Skłonność do (hipo)manii może biologicznie różnicować pacjentów cierpiących na depresję. Obecnie dostępne dowody wskazują, że choroby afektywne dwubiegunowe są wieloaspektową grupą zaburzeń nastroju, przy czym subsyndromiczna choroba afektywna dwubiegunowa występuje częściej niż wcześniej sądzono.161 Niedokładne i/lub opóźnione wykrywanie choroby afektywnej dwubiegunowej zostało ostatnio podkreślone jako główny problem w psychiatrii klinicznej. średni czas na postawienie diagnozy często przekracza dekadę162, a to opóźnienie powoduje większe nasilenie i koszty całej choroby.163 Ponieważ większość pacjentów z ChAD ma początkowo jeden lub więcej epizodów depresyjnych, a depresja jednobiegunowa jest najczęstszą błędną diagnozą. czynniki, które mogą różnicować depresję jednobiegunową i dwubiegunową, mają istotne implikacje.164 Zaburzenia ze spektrum dwubiegunowego prawdopodobnie nie zostały wykryte w niektórych wcześniejszych badaniach biomarkerów MDD, a nieliczne dowody wskazują na zróżnicowanie aktywności osi HPA109 lub zapalenia165,166 między depresją dwubiegunową i jednobiegunową. sesję. Jednak porównania te są rzadkie, mają małe rozmiary próbek, zidentyfikowano nieistotne efekty trendów lub zrekrutowane populacje, które nie zostały dobrze scharakteryzowane przez diagnozę. Badania te nie analizują również roli odpowiedzi na leczenie w tych związkach.

Zarówno zaburzenia afektywne dwubiegunowe167, jak i oporność na leczenie168 nie są konstruktami dychotomicznymi i leżą na ciągłości, co zwiększa wyzwanie w identyfikacji podtypów. Oprócz podtypowania warto zauważyć, że wiele nieprawidłowości biologicznych obserwowanych w depresji jest podobnie stwierdzanych u pacjentów z innymi rozpoznaniami. Potencjalnie ważne są więc również badania transdiagnostyczne.

Wyzwania związane z pomiarem biomarkerów

Wybór biomarkerów. Duża liczba potencjalnie użytecznych biomarkerów stanowi wyzwanie dla psychobiologii w określeniu, które markery są zaangażowane w jaki sposób i dla kogo. Aby zwiększyć wyzwanie, stosunkowo niewiele z tych biomarkerów poddano wystarczającym badaniom w depresji, a dla większości ich dokładna rola w zdrowych i klinicznych populacjach nie jest dobrze poznana. Mimo to podjęto szereg prób zaproponowania obiecujących paneli biomarkerów. Oprócz Branda i wsp. 16 zestawów markerów o dużym potencjale, 27 Lopresti i wsp. przedstawili dodatkowy obszerny zestaw markerów stresu oksydacyjnego, które mogą poprawić odpowiedź na leczenie.28 Papakostas i wsp. zdefiniowali a priori zestaw dziewięciu markerów surowicy obejmujących systemy biologiczne (BDNF, kortyzol, rozpuszczalny receptor TNFa typu II, alfa1 antytrypsyna, apolipoproteina CIII, naskórkowy czynnik wzrostu, mieloperoksydaza, prolaktyna i rezystyna) w próbkach walidacyjnych i replikacyjnych z MDD. Po połączeniu, złożona miara tych poziomów była w stanie odróżnić grupy MDD od grup kontrolnych z dokładnością 80%–90%.169 Proponujemy, aby nawet one nie obejmowały wszystkich potencjalnych kandydatów w tej dziedzinie; patrz Tabela 2, aby zapoznać się z niewyczerpującym opisem biomarkerów mogących powodować depresję, zawierającym zarówno te posiadające bazę dowodową, jak i obiecujące nowe markery.

Technologia. Dzięki postępowi technologicznemu obecnie możliwe jest (w istocie wygodne) mierzenie dużej liczby biomarkerów jednocześnie przy niższych kosztach iz wyższą czułością niż miało to miejsce wcześniej. Obecnie ta zdolność do pomiaru wielu związków wyprzedza naszą zdolność do efektywnej analizy i interpretacji danych170, co będzie kontynuowane wraz ze wzrostem liczby macierzy biomarkerów i nowych markerów, takich jak metabolomika. Wynika to w dużej mierze z braku zrozumienia dokładnych ról i wzajemnych powiązań między markerami oraz niewystarczającego zrozumienia, jak spokrewnione markery łączą się na różnych poziomach biologicznych (np. genetycznych, transkrypcyjnych, białkowych) w obrębie osób i między nimi. Duże zbiory danych przy użyciu nowych podejść analitycznych i standardów pomogą w rozwiązaniu tego problemu i proponowane są nowe metodologie; jednym z przykładów jest opracowanie podejścia statystycznego opartego na analizie opartej na strumieniu w celu odkrycia nowych potencjalnych markerów metabolicznych w oparciu o ich reakcje między sieciami i zintegrowanie ekspresji genów z danymi dotyczącymi metabolitów.171 Techniki uczenia maszynowego są już stosowane i pomogą w modelach wykorzystujących biomarkery dane do przewidywania wyników leczenia w badaniach z dużymi danymi.172

Agregacja biomarkerów. Jednoczesne badanie szeregu biomarkerów jest alternatywą dla badania izolowanych markerów, która może zapewnić dokładniejszy punkt widzenia na złożoną sieć biologicznych systemów lub sieci.26 Ponadto, aby pomóc w rozplątaniu kontrastujących ze sobą dowodów w tej dotychczasowej literaturze (szczególnie w przypadku sieci biomarkerów a interakcje są dobrze zrozumiane), dane biomarkerów można następnie agregować lub indeksować. Jednym z wyzwań jest zidentyfikowanie optymalnej metody przeprowadzenia tego i może to wymagać ulepszenia technologii i/lub nowatorskich technik analitycznych (patrz sekcja „Big data”). Historycznie, proporcje między dwoma różnymi biomarkerami przyniosły interesujące odkrycia.109,173 Podjęto niewiele prób agregacji danych biomarkerów na większą skalę, na przykład przy użyciu analizy głównych składowych sieci cytokin prozapalnych.174 W metaanalizie wykazano, że cytokiny prozapalne przekształcone w punktację wielkości pojedynczego efektu dla każdego badania i ogólnie wykazały znacznie wyższy stan zapalny przed leczeniem przeciwdepresyjnym, przewidując późniejszy brak odpowiedzi w badaniach ambulatoryjnych. Złożone panele biomarkerów są zarówno wyzwaniem, jak i szansą dla przyszłych badań w celu zidentyfikowania znaczących i wiarygodnych wyników, które można zastosować do poprawy wyników leczenia.43 Badanie przeprowadzone przez Papakostas i wsp. przyjęło alternatywne podejście, wybierając panel heterogenicznych biomarkerów surowicy (zapalnych, Oś HPA i układy metaboliczne), co do których wskazano, że różnią się między osobami z depresją i grupą kontrolną w poprzednim badaniu, i połączono je w wynik ryzyka, który różnił się w dwóch niezależnych próbach i grupie kontrolnej z >80% czułością i swoistością.169

Duże dane. Wykorzystanie dużych zbiorów danych jest prawdopodobnie niezbędne do sprostania obecnym wyzwaniom nakreślonym wokół heterogeniczności, zmienności biomarkerów, identyfikacji optymalnych markerów i skierowania pola w kierunku translacyjnych, stosowanych badań nad depresją. Jednak, jak wskazano powyżej, wiąże się to z wyzwaniami technologicznymi i naukowymi.175 Nauki o zdrowiu dopiero niedawno zaczęły wykorzystywać analitykę dużych zbiorów danych, mniej więcej dekadę później niż w sektorze biznesowym. Jednak badania, takie jak iSPOT-D152 i konsorcja, takie jak Psychiatric Genetics Consortium176, rozwijają się wraz z naszym zrozumieniem mechanizmów biologicznych w psychiatrii. Algorytmy uczenia maszynowego w bardzo niewielu badaniach zaczęto stosować do biomarkerów depresji: w niedawnym badaniu zebrano dane od >5,000 uczestników 250 biomarkerów; po wielokrotnej imputacji danych przeprowadzono regresję wspomaganą przez uczenie maszynowe, wskazując 21 potencjalnych biomarkerów. W wyniku dalszych analiz regresji wybrano trzy biomarkery, które najsilniej wiążą się z objawami depresji (wysoce zmienna wielkość krwinek czerwonych, poziom glukozy i bilirubiny w surowicy). Autorzy wnioskują, że duże zbiory danych mogą być skutecznie wykorzystywane do generowania hipotez.177 Obecnie trwają większe projekty dotyczące fenotypowania biomarkerów, które pomogą nam posunąć naprzód naszą podróż w przyszłość neurobiologii depresji.

Perspektywy na przyszłość

Identyfikacja panelu biomarkerów

Dotychczasowe ustalenia w literaturze wymagają powtórzenia w badaniach na dużą skalę. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku nowych biomarkerów, takich jak chemokina grasica i chemokina regulowana aktywacją oraz kinaza tyrozynowa czynnika wzrostu 2, które, według naszej wiedzy, nie były badane w próbkach kontrolnych ze stanem klinicznym i zdrowych. Badania dużych zbiorów danych muszą analizować kompleksowe panele biomarkerów i wykorzystywać zaawansowane techniki analityczne, aby w pełni ustalić powiązania między markerami a czynnikami, które je modyfikują w populacjach klinicznych i nieklinicznych. Dodatkowo, replikacje analizy głównych składowych na dużą skalę mogą ustalić silnie skorelowane grupy biomarkerów, a także mogą pomóc w stosowaniu „kompozytów” w psychiatrii biologicznej, co może zwiększyć jednorodność przyszłych wyników.

Odkrycie jednorodnych podtypów

Jeśli chodzi o wybór biomarkerów, wiele paneli może być wymaganych dla różnych potencjalnych ścieżek, które mogą implikować badania. Podsumowując, obecne dowody wskazują, że profile biomarkerów są z pewnością, ale w subpopulacji osób cierpiących obecnie na depresję, całkowicie zmienione. Można to ustalić w obrębie kategorii diagnostycznych lub między nimi, co wyjaśniałoby pewną niespójność wyników, którą można zaobserwować w tej literaturze. Ilościowe określenie podgrupy biologicznej (lub podgrup) może być najskuteczniej ułatwione dzięki dużej analizie skupień paneli sieci biomarkerów w depresji. To zilustrowałoby zmienność wewnątrz populacji; Analizy klas utajonych mogą wykazywać wyraźne cechy kliniczne oparte na przykład na zapaleniu.

Specyficzny wpływ leczenia na stan zapalny i odpowiedź

Wszystkie powszechnie przepisywane leki na depresję należy kompleksowo ocenić pod kątem ich specyficznych skutków biologicznych, uwzględniając również skuteczność prób leczenia. Może to umożliwić konstruktom związanym z biomarkerami i prezentacjami objawów przewidywanie wyników różnych terapii przeciwdepresyjnych w bardziej spersonalizowany sposób, co może być możliwe zarówno w kontekście depresji jednobiegunowej, jak i dwubiegunowej. Prawdopodobnie będzie to przydatne w przypadku nowych potencjalnych terapii, a także obecnie wskazanych terapii.

Prospektywne określenie odpowiedzi na leczenie

Zastosowanie powyższych technik prawdopodobnie spowoduje poprawę zdolności do prognozowania oporności na leczenie w sposób prospektywny. Mogą się do tego przyczynić bardziej autentyczne i trwałe (np. długoterminowe) pomiary odpowiedzi na leczenie. Ocena innych ważnych miar dobrostanu pacjenta (takich jak jakość życia i codzienne funkcjonowanie) może zapewnić bardziej holistyczną ocenę wyników leczenia, która może być ściślej powiązana z biomarkerami. Chociaż sama aktywność biologiczna może nie być w stanie odróżnić osób odpowiadających na leczenie od osób nieodpowiadających na leczenie, jednoczesne pomiary biomarkerów ze zmiennymi psychospołecznymi lub demograficznymi można zintegrować z informacjami o biomarkerach w celu opracowania modelu predykcyjnego niewystarczającej odpowiedzi na leczenie. Jeśli zostanie opracowany wiarygodny model do przewidywania odpowiedzi (albo dla populacji z depresją, albo subpopulacji) i zostanie on zweryfikowany retrospektywnie, projekt translacyjny może ustalić jego przydatność w dużym badaniu kontrolowanym.

W kierunku leczenia warstwowego

Obecnie pacjenci z depresją nie są systematycznie kierowani na zoptymalizowany program interwencyjny. W przypadku walidacji, stratyfikowany projekt badania może zostać wykorzystany do przetestowania modelu w celu przewidzenia braku odpowiedzi i/lub określenia, gdzie pacjent musi zostać poddany selekcji w modelu opieki etapowej. Może to być przydatne zarówno w standardowych, jak i naturalistycznych warunkach leczenia, w różnych rodzajach interwencji. Ostatecznie można by opracować klinicznie wykonalny model, aby zapewnić osobom najbardziej odpowiednie leczenie, rozpoznać osoby, u których istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia depresji opornej na leczenie, oraz zapewnić lepszą opiekę i monitorowanie tym pacjentom. Pacjentom zidentyfikowanym jako zagrożeni opornością na leczenie można zalecić równoczesną terapię psychologiczną i farmakologiczną lub farmakoterapię skojarzoną. Jako przykład spekulacyjny, uczestnicy bez podwyższenia poziomu cytokin prozapalnych mogą być wskazani do otrzymywania terapii psychologicznej, a nie farmakologicznej, podczas gdy podgrupa pacjentów ze szczególnie wysokim stanem zapalnym może otrzymać środek przeciwzapalny w uzupełnieniu do standardowego leczenia. Podobnie jak w przypadku stratyfikacji, w przyszłości mogą być możliwe spersonalizowane strategie doboru leczenia. Na przykład dana osoba z depresją może mieć znacznie wysoki TNF? poziomy, ale żadnych innych nieprawidłowości biologicznych, i czy może odnieść korzyść z krótkotrwałego leczenia TNF? antagonistów.54 Spersonalizowane leczenie może również obejmować monitorowanie ekspresji biomarkerów podczas leczenia w celu poinformowania o możliwych zmianach w interwencji, wymaganej długości kontynuacji terapii lub w celu wykrycia wczesnych markerów nawrotu.

Nowe cele leczenia

Istnieje ogromna liczba potencjalnych sposobów leczenia depresji, które nie zostały odpowiednio zbadane, w tym nowe lub zmienione interwencje z innych dziedzin medycyny. Niektóre z najpopularniejszych celów znajdowały się w lekach przeciwzapalnych, takich jak celekoksyb (i inne inhibitory cyklooksygenazy-2), TNF? antagoniści etanercept i infliksymab, minocyklina lub aspiryna. Wydaje się to obiecujące.178 Związki antyglukokortykoidowe, w tym ketokonazol179 i metyrapon,180 były badane pod kątem depresji, ale oba mają wady związane z profilem działań niepożądanych, a kliniczny potencjał metyraponu jest niepewny. Mifepriston181 oraz kortykosteroidy fludrokortyzon i spironolakton,182 oraz deksametazon i hydrokortyzon183 mogą również być skuteczne w krótkoterminowym leczeniu depresji. Ukierunkowanie na antagonistów receptora glutaminianu N-metylo-d-asparaginianu, w tym ketaminę, może stanowić skuteczną terapię w depresji.184 Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 wpływają na aktywność zapalną i metaboliczną i wydają się wykazywać pewną skuteczność w leczeniu depresji.185 Możliwe, że statyny mogą mają działanie przeciwdepresyjne186 poprzez odpowiednie szlaki neurobiologiczne.187

W ten sposób biochemiczne działanie leków przeciwdepresyjnych (patrz rozdział „Leki”) zostało wykorzystane do uzyskania korzyści klinicznych w innych dyscyplinach: szczególnie w chorobach gastroenterologicznych, neurologicznych i niespecyficznych objawach.188 Działanie przeciwzapalne leków przeciwdepresyjnych może stanowić część mechanizmu te korzyści. Sugeruje się również, że lit zmniejsza stan zapalny, przede wszystkim poprzez szlaki kinazy 3 syntazy glikogenu.189 Skupienie się na tych efektach może okazać się przydatne dla sygnatury biomarkera depresji, a biomarkery mogą z kolei stanowić markery zastępcze do opracowywania nowych leków.

Wgląd doktora Alexa Jimeneza

Depresja jest zaburzeniem zdrowia psychicznego charakteryzującym się poważnymi objawami wpływającymi na nastrój, w tym utratą zainteresowania aktywnością. Jednak ostatnie badania naukowe wykazały, że możliwe jest zdiagnozowanie depresji na podstawie czegoś więcej niż tylko objawów behawioralnych pacjenta. Zdaniem naukowców identyfikacja łatwo dostępnych biomarkerów, które mogłyby dokładniej diagnozować depresję, ma fundamentalne znaczenie dla poprawy ogólnego stanu zdrowia i dobrego samopoczucia pacjenta. Na przykład, odkrycia kliniczne sugerują, że osoby z poważnym zaburzeniem depresyjnym lub MDD mają niższy poziom cząsteczki acetylo-L-karnityny lub LAC we krwi niż zdrowi kontrolni. Ostatecznie ustalenie biomarkerów depresji może potencjalnie pomóc w lepszym określeniu, kto jest zagrożony rozwojem choroby, a także pomóc pracownikom służby zdrowia w określeniu najlepszej opcji leczenia dla pacjenta z depresją.

Wnioski

Literatura wskazuje, że około dwie trzecie pacjentów z depresją nie osiąga remisji po początkowym leczeniu, a prawdopodobieństwo braku odpowiedzi wzrasta wraz z liczbą badanych terapii. Zapewnienie nieskutecznych terapii ma poważne konsekwencje dla kosztów indywidualnych i społecznych, w tym uporczywego cierpienia i złego samopoczucia, ryzyka samobójstwa, utraty produktywności i marnowania zasobów opieki zdrowotnej. Obszerna literatura dotycząca depresji wskazuje na ogromną liczbę biomarkerów, które mogą usprawnić leczenie osób z depresją. Oprócz neuroprzekaźników i markerów neuroendokrynnych, które od wielu dziesięcioleci są przedmiotem szeroko zakrojonych badań, ostatnie spostrzeżenia wskazują, że odpowiedź zapalna (i ogólniej układ odpornościowy), czynniki metaboliczne i wzrostowe są ważnymi czynnikami zaangażowanymi w depresję. Jednak nadmiernie kontrastujące dowody pokazują, że istnieje szereg wyzwań, które należy rozwiązać, zanim badania nad biomarkerami będą mogły zostać zastosowane w celu poprawy zarządzania i opieki nad osobami z depresją. Ze względu na samą złożoność systemów biologicznych równoczesne badania szerokiego zakresu markerów w dużych próbkach przynoszą znaczną korzyść w odkrywaniu interakcji między stanami biologicznymi i psychologicznymi u poszczególnych osób. Optymalizacja pomiaru zarówno parametrów neurobiologicznych, jak i klinicznych miar depresji prawdopodobnie ułatwi lepsze zrozumienie. W niniejszym przeglądzie podkreślono również znaczenie zbadania czynników potencjalnie modyfikujących (takich jak choroba, wiek, funkcje poznawcze i leki) dla uzyskania spójnego zrozumienia biologii depresji i mechanizmów oporności na leczenie. Jest prawdopodobne, że niektóre markery będą najbardziej obiecujące w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie lub oporności na określone leczenie w podgrupie pacjentów, a równoczesny pomiar danych biologicznych i psychologicznych może zwiększyć zdolność do prospektywnej identyfikacji osób zagrożonych słabymi wynikami leczenia. Stworzenie panelu biomarkerów ma wpływ na zwiększenie dokładności diagnostycznej i rokowania, a także indywidualizację leczenia na najwcześniejszym możliwym do zastosowania etapie choroby depresyjnej oraz opracowanie skutecznych nowych celów leczenia. Te implikacje mogą ograniczać się do podgrup pacjentów z depresją. Ścieżki prowadzące do tych możliwości uzupełniają ostatnie strategie badawcze, aby ściślej powiązać zespoły kliniczne z podstawowymi substratami neurobiologicznymi.6 Oprócz zmniejszenia heterogeniczności może to ułatwić przesunięcie w kierunku równorzędności między zdrowiem fizycznym i psychicznym. Oczywiste jest, że chociaż potrzeba dużo pracy, ustalenie związku między odpowiednimi biomarkerami a zaburzeniami depresyjnymi ma istotne implikacje dla zmniejszenia obciążenia depresją na poziomie indywidualnym i społecznym.

Podziękowanie

Niniejszy raport przedstawia niezależne badania finansowane przez Centrum Badań Biomedycznych Narodowego Instytutu Badań nad Zdrowiem (NIHR) w południowym Londynie oraz Maudsley NHS Foundation Trust i King's College London. Wyrażone poglądy są poglądami autorów i niekoniecznie są poglądami NHS, NIHR lub Departamentu Zdrowia.

Przypisy

Ujawnienie. AHY w ciągu ostatnich 3 lat otrzymała honoraria za przemówienie od Astry Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honoraria za konsultacje od Allergan, Livanova i Lundbeck, Sunovion, Janssen; oraz wsparcie grantów badawczych od agencji finansujących Janssen i UK (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC w ciągu ostatnich 3 lat otrzymał honoraria za przemówienie od Astra Zeneca (AZ), honoraria za konsultacje od Allergan, Livanova i Lundbeck oraz wsparcie grantów badawczych od Lundbeck i brytyjskich agencji finansujących (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Autorzy nie zgłaszają innych konfliktów interesów w tej pracy.

PodsumowującChociaż liczne badania naukowe wykazały setki biomarkerów depresji, niewiele z nich ustaliło ich rolę w chorobach depresyjnych lub jak dokładnie można wykorzystać informacje biologiczne do poprawy diagnozy, leczenia i prognozowania. Jednak powyższy artykuł zawiera przegląd dostępnej literatury na temat biomarkerów zaangażowanych w inne procesy i porównuje wyniki kliniczne z objawami depresji. Co więcej, nowe odkrycia dotyczące biomarkerów depresji mogą pomóc w lepszym diagnozowaniu depresji w celu kontynuowania lepszego leczenia. Informacje podane w National Center for Biotechnology Information (NCBI). Zakres naszych informacji ogranicza się do chiropraktyki oraz urazów i schorzeń kręgosłupa. Aby omówić ten temat, prosimy zapytać dr Jimeneza lub skontaktować się z nami pod adresem�915-850-0900 .

Kurator: dr Alex Jimenez

Dodatkowe tematy: Back Pain

Na ból pleców jest jedną z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności i nieobecności w pracy na całym świecie. W rzeczywistości, ból pleców został przypisany jako drugi najczęstszy powód wizyt u lekarza, przewyższający jedynie infekcje górnych dróg oddechowych. Około 80 procent populacji doświadczy pewnego rodzaju bólu pleców przynajmniej raz w ciągu całego życia. Kręgosłup jest złożoną strukturą zbudowaną z kości, stawów, więzadeł i mięśni oraz innych miękkich tkanek. Z tego powodu urazy i / lub pogorszenie warunków, takich jak przepukliny, może ostatecznie prowadzić do objawów bólu pleców. Urazy sportowe lub wypadki samochodowe są często najczęstszą przyczyną bólu pleców, jednak czasami najprostsze ruchy mogą mieć bolesne skutki. Na szczęście alternatywne opcje leczenia, takie jak opieka chiropraktyczna, mogą pomóc złagodzić ból pleców poprzez zastosowanie korekcji kręgosłupa i manualnych manipulacji, ostatecznie poprawiając ulgę w bólu.

DODATKOWA WAŻNA TEMAT: Leczenie bólu pleców

WIĘCEJ TEMATY: EXTRA EXTRA:�Przewlekły ból i zabiegi